[发明专利]具有杂环结构的Gramine类似物在制备抗CVB3病毒药物中的应用

说明书

技术领域

本发明抗病毒药物技术领域，涉及一种具有杂环结构的Gramine类似物在制备抗CVB3病毒药物中的应用。

背景技术

柯萨奇病毒(Coxsaekievirus)是小核糖核酸病毒科(Picornaviridae)肠道病毒属(Enterovirus)成员，其感染可引起多种疾病，如手足口病、无菌性脑膜炎、脑炎、心肌炎、流行性肌炎痛、疱疹性咽峡炎等。已报道的CV共有29个血清型，根据其对乳鼠的致病特点及对细胞敏感性的不同，可将其分为A和B两组，即CVA(CVA1-22,24)和CVB(CVB1-6)。以CVBs的感染最为常见，其中CVB3是CVB6个血清型中致病性最强的一型，是病毒性心肌炎最主要的致病原因。据美国疾病预防控制中心(CDC)统计数据发现，CVB(1-6型)每年可导致约500万人患肠道系统疾病，其中10％-20％是由CVB3引起的急性心肌炎。近年来CVB3引起手足口病的趋势也在上升，在我国也有很多CVB3引发疾病流行的报道。目前对于柯萨奇病毒感染无特效药物，临床尚无有针对性的治疗手段。很多研究者找到了众多在体内外具有抑制CVB3活性的化合物，但是这些基本还处于实验室试验的初级阶段，距离在临床上的实际应用还比较遥远。因此开发特异有效的抗CVB3药物势在必行。

从不同药用植物来源的许多化合物，以其强的抗病毒活性以及低毒性被广泛研究。Gramine作为天然吲哚类生物碱，已经从各种各样的植物原料及煤焦油中被分离，呈现出广泛的药物活性，比如缓和支气管平滑肌、血管舒张、减轻支气管炎以及支气管哮喘，但至今未发现有抗病毒活性的报道。到目前为止，Gramine已经被广泛用作含有吲哚类结构化合物的前导支架，合成具有各种各样生物学活性的化合物。许多拥有极佳生物学活性的结构类似物已经通过不同的途径被合成。本申请人在前期的研究工作中于期刊EuropeanJournalofMedicinalChemistry公开了系列具有杂环结构的Gramine类似物，并且发现此类化合物具有一定的抗肿瘤作用。

发明内容

本发明的目的是针对上述现状，旨在提供具有杂环结构的Gramine类似物在制备抗CVB3病毒药物中的应用。

本发明目的的实现方式为，具有杂环结构的Gramine类似物在制备抗CVB3病毒药物中的应用。

具有杂环结构的Gramine类似物有以下的化学结构式

式中：

R¹为氢、甲基、乙基、苄基或取代苄基中的一种；

R²为氢、苯基、2-氯苯基、4-氯苯基、2-氟苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、吡啶-2-基、吡啶-4-基、2-羟基苯基、4-羟基苯基中的一种；

R³为氢、甲基中的一种；

R⁴为甲基、吡啶-2-基、苯并噻唑-2-基中的一种；

或者R³和R⁴共同构成

本申请人通过大量的生物学实验，发现具有杂环结构的Gramine类似物中很多化合物具有抗CVB3病毒的活性。具体表现为可以强烈抑制CVB3病毒引起的细胞病变效应，增强感染细胞的存活率，抑制子代病毒产量以及病毒核酸的合成。而且主要作用于CVB3感染细胞后的早期复制阶段。由此表明具有杂环结构的Gramine类似物有潜力制备抗CVB3感染的特异治疗药物，具有大的临床应用前景。

本发明具有以下优点：

1、具有杂环结构的Gramine类似物价格低廉，易于购得；合成工艺简单，经济快速，易于大规模生产推广。

2、众多具有杂环结构的Gramine类似物具有对于CVB3的抑制活性，易于从中找到最佳药效学，适合临床应用的化合物；而且可以通过构效关系研究寻找到其作用靶点，为进一步制备药物开发提供有价值的导向作用；

3、具有杂环结构的Gramine类似物兼具抗肿瘤及抗病毒活性，这可以大大减低后期开发应用的风险，提高制备抗肿瘤及抗病毒活性药物的应用价值和市场竞争力。

附图说明

图1是Gramine及其类似物对于CVB3引起的Hep-2细胞CPE的抑制效应，

图2是Gramine及其类似物不同加药方式处理下对于CVB3的抑制活性，

图3是不同时间点加入Gramine及其类似物对于CVB3的抑制效应，

图4是Gramine类似物G19对于CVB3在Hep-2细胞中复制的影响。