[发明专利]自噬相关蛋白12在防治肠道病毒71型感染中的应用

说明书

本发明涉及生物医学技术领域，是一种抗肠道病毒71型感染的新靶点及应用。本发明以人脑微血管内皮细胞(HBMEC)作为靶细胞，采用RNA干扰技术下调靶细胞宿主蛋白的表达，来寻找可有效抑制EV71感染人脑微血管内皮细胞(HBMEC)的宿主因子，从而保护血脑屏障的功能，预防病毒穿过血脑屏障感染中枢神经系统。本发明通过实验发现自噬相关蛋白12(autophagy related protein 12,ATG12)在EV71感染HBMEC中发挥着重要的作用，下调ATG12的表达，能明显抑制EV71的感染。本发明提供了ATG12在制备预防或治疗肠道病毒71型感染药物中的应用。

技术领域

本发明涉及生物医学技术领域，是一种抗肠道病毒71型感染的新靶点及应用。

背景技术

肠道病毒71型(enterovirus 71，EV71)属于小核糖核酸病毒科肠道病毒属人肠道A类病毒，是导致手足口病(Hand-foot-mouth disease,HFMD)的主要病原体之一。目前，手足口病在世界多个地区暴发并流行，尤其是亚太地区。在我国，自2008年几大省市暴发手足口病疫情以来，该病的感染人数和死亡率一直居高不下，每年报告发病数超过100万例，死亡数近1000例。手足口病主要发病人群为5岁以下婴幼儿，临床表现为发热，手、足、臀部以及口腔粘膜等部位出现疱疹等症状；少数患儿可发展为重症患者，出现中枢神经系统(central nervous system，CNS)病变，包括无菌性脑膜炎、脑干脑炎、脑脊髓炎以及神经源性肺水肿等，严重威胁着婴幼儿的生命健康[Solomon T1,Lewthwaite P,Perera D,Cardosa MJ,McMinn P,Ooi MH.Virology,epidemiology,pathogenesis,and control ofenterovirus 71.Lancet Infect Dis.2010Nov；10(11):778-90.]。手足口病特别是重症病例多由肠道病毒71型(EV71)感染所致。然而，目前关于EV71引起手足口病的治疗尚无特异高效的抗病毒药物，临床上仍以对症治疗为主，在预防方面也无有效疫苗问世。

EV71感染具有嗜神经性，易造成严重的CNS疾病及其并发症，这也是导致手足口病患者发展为重症甚至死亡的主要原因。其中，脑干是最易被EV71感染的部位[Tee,K.K.,etal.Evolutionary genetics of human enterovirus 71:origin,population dynamics,natural selection,and seasonal periodicity of the VP1gene.J Virol,2010.84(7):p.3339-50.]，研究证实在EV71重症患者的脑干神经元等部位均能够检测到EV71基因及抗原的存在，证明EV71能进入CNS。EV71经血液循环感染CNS需要穿越血脑屏障，然而病毒如何穿过血脑屏障侵入CNS的机制还不清楚。血脑屏障(Blood Brain Barrier，BBB)是位于循环系统和中枢神经系统之间一道主要的屏障，它限制着不同物质在两个部位之间的自由运输，对维持CNS的体内平衡以及保护CNS免受外界病原微生物的侵袭中起着至关重要的作用[Dyrna F,Hanske S,Krueger M,Bechmann I.The blood-brain barrier.J NeuroimmunePharmacol.2013；8(4):763-73.]。血脑屏障是由无窗孔的脑微血管内皮细胞及其间的紧密连接、星形胶质细胞足突、细胞基膜和周细胞共同组成的一个细胞复合体。在这个细胞复合体中，最主要的物质结构基础是脑微血管内皮细胞(Brain Microvascular EndothelialCells，BMECs)及其紧密连接，其严整性的丢失被认为是病毒感染致脑组织损伤的一个重要原因。因此，探明EV71感染BMECs的机制并以此寻找新的抗病毒靶点，对于保护血脑屏障的功能，以及防治EV71所导致的中枢神经系统感染至关重要。