[发明专利]一种治疗帕金森病的复方药物组合物及其应用

说明书

技术领域

本发明涉及一种治疗帕金森病的复方药物组合物及其应用，具体涉及一种包 含安全、高效的儿茶酚-O-甲基化转移酶抑制剂—茜素及其前体药物的复方药物 组合物及其应用。

背景技术

帕金森症(PD)是脑内多巴胺不足导致的一种慢性中枢神经系统退化性失调 症。患病后，患者的动作机能、语言能力等严重受损，并伴有痛疼，肢体僵直、 震颤等症状导致患者的生活质量严重下降。该病的发病率高达1.6％，而且随着 年龄的增加，患病的风险也在增加。我国是世界上PD患者最多的国家，目前已 有患者170万。此外，随着我国老龄化社会的来临，PD带来的医疗、家庭、社 会等问题越发广泛和严峻，患者的生活质量受到巨大影响。

目前，治疗帕金森症(PD)最有效的治疗手段为多巴胺替代疗法，即通过 前体药物左旋多巴(L-dopa)在患者脑中转变为多巴胺，以补充患者脑中多巴胺 的不足。值得注意的是，L-dopa只有到达大脑才能发挥作用，但由于L-dopa在 外周组织中极易被代谢，单独使用时几乎没有药效。儿茶酚-O-甲基转移酶 Catechol-O-methyltransferase，COMT)介导的甲基化是L-dopa发生的一条主要代 谢途径，国内外临床研究已证实COMT酶抑制剂与L-dopa联用确能显著增强 L-dopa的疗效。因此，高效的COMT酶抑制剂是临床帕金森症治疗的一类重要 药物。

儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)是一种镁离子依赖型酶，其以SAM作为甲基 供体催化儿茶酚类底物的甲基化，生成相应的O-甲基化儿茶酚。COMT酶参与 了体内大量内源性儿茶酚(如多巴胺等神经递质)及外源性儿茶酚类化合物(如 黄酮、香豆素及左旋多巴等)的代谢。理想的COMT酶抑制剂不仅需要安全、 有效，且具有良好的口服成药性及适宜的药代行为，可保证其可达到作用靶点且 在体内具有一定的持效时间。利用强效外周COMT酶抑制剂提高L-dopa的口服 生物利用度并延长L-dopa的作用时间是临床治疗帕金森症的首选。因此，新型 安全、强效儿茶酚甲基化转移酶抑制剂的开发对于帕金森症的治疗至关重要。

然而，目前已上市的COMT酶抑制剂(如托卡朋、恩托卡朋)在体内的抑 制活性偏低、代谢半衰期短、连续使用易引发肝、肾毒性等诸多缺陷，而帕金森 症患者则需要频繁用药，长期使用托卡朋、恩托卡朋等现有COMT酶抑制剂后 会引发严重的不良反应。因此开发新型安全高效的COMT抑制剂一直是帕金森 症治疗药物研发的重心。

发明内容

本发明针对已有COMT酶抑制剂存在多种缺陷(如体内抑制活性偏低，连 续使用易引发肝、肾毒性等)，在前期工作的基础上，通过系列化合物的结构- 药效、结构-安全性、结构-ADME属性的多维属性评估和优化，研发了上述新型 儿茶酚-O-甲基化转移酶强效抑制剂—茜素及其前体药物，茜素及其前体药物可 抑制左旋多巴等儿茶酚类药物的体内代谢，因此可作为儿茶酚类药物的增效剂， 所述茜素及其前体药物用于制备治疗帕金森病的复方药物组合物，具有安全、高 效、口服成药性好等特征，具有良好的应用前景。

本发明提供了一种包含上述新型儿茶酚-O-甲基化转移酶强效抑制剂—茜素 及其前体药物的复方药物组合物，可用于治疗帕金森病。

本发明所述的治疗帕金森病的复方药物组合物包含以下组分：药物A和左 旋多巴，药物A与左旋多巴的摩尔比为1:10-10:1，其中药物A为茜素及其前体 药物中的一种或至少两种混合物，所述茜素及其前体药物的结构如下：

其中，R₁与R₂分别为氢、脂肪烷基、或酰基。

优选的：所述酰基包含乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基和琥珀酰基。

所述药物A与左旋多巴的摩尔比优选为2:1-5:1。

所述茜素及其前体药物，作为儿茶酚-O-甲基化转移酶强效抑制剂，具有良 好的口服成药性，所述复方药物组合物可制成为口服剂型。所述口服剂型包括普 通片剂、缓释片、胶囊剂和滴丸。

本发明还公开了上述治疗帕金森病的复方药物组合物在制备治疗帕金森病 药物中的应用。所述复方药物组合物可有效提高血中左旋多巴的药物浓度进而缓 解患者脑中多巴胺不足的症状。

本发明的有益效果：