[发明专利](S)-4-氨基-2-甲基-5-苯基戊-1-烯-3-酮的制备方法

说明书

技术领域：

本发明涉及蛋白酶体抑制剂oprozomib重要合成中间体(S)-4-氨基-2-甲基 -5-苯基戊-1-烯-3-酮的一种制备方法。

技术背景：

多发性骨髓瘤是全世界发病率排名第2的血液肿瘤，蛋白酶体抑制剂是目前 治疗多发性骨髓瘤的有效药物，其中环氧酮类蛋白酶体抑制剂类药物由于疗效 好、副作用小而备受关注。这类蛋白酶体抑制剂中的代表性药物是Onyx公司的 carfilzomib，已于2012年经FDA批准上市，以及目前处于2期临床研究阶段的 同样由Onyx公司开发的oprozomib。这类药物的药效团是末端的环氧羰基结构。

作为新一代的蛋白酶体抑制剂，oprozomib由于口服有效，比carfilzomib 更具优越性，因而其合成也受到关注。Oprozomib的合成关键在于构建环氧酮结 构片段，亦即关键中间体(S)-2-氨基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-3-苯基丙 -1-酮(2)的合成。目前化合物2的合成方法相对比较集中，-般通过将(S) -N-(4-甲基-3-氧代-1-苯基戊-4-烯-2-基)氨基甲酸叔丁酯或苄酯(1)进行环 氧化而获得。较为经典的合成方法是：首先将丙烯酮1中的羰基还原为羟基，然 后经过Sharpless不对称环氧化，最后再将羟基氧化为羰基得到环氧酮2。因此， 如何有效地合成丙烯酮化合物1成了oprozomib合成的关键之一。然而，文献报 道的(S)-4-氨基-2-甲基-5-苯戊-1-烯-3-酮(1)的合成方法较为单一。

2009年Han-JieZhou等人以氨基保护的苯丙氨酸为起始原料，首先通过与 N，O-二甲基羟胺盐酸盐生成weinreb胺，然后将weinreb胺与格氏试剂异丙烯 基溴化镁反应，合成了该丙烯酮化合物1b(Han-JieZhou。J.Med.Chem.2009， 52，3028-3038)。这一合成路线尽管合成路线较短，但是作为原料之一的异丙 烯基溴化镁，价格较贵。同时，格氏反应较难控制，不太适合工业生产。其合成 路线如下：

世界专利(WO2014/029022A1)基本上也采用相同的方法，只不过苯丙氨酸的氨 基用了不同的保护基进行保护。

发明内容：

本发明所要解决的技术问题是提供一种简便易行、原料价廉易得、成本较低、 收率较好的oprozomib重要中间体(S)-4-氨基-2-甲基-5-苯基戊-1-烯-3-酮的 合成方法。

本发明包括如下步骤：

步骤(1)：以L-苯丙氨酸为起始原料，在氯化亚砜作用下与甲醇反应得到 L-苯丙氨酸甲酯的盐酸盐。然后将其溶解于碳酸氢钠水溶液中，加入氨基保护剂， 经过酰化反应，得到氨基保护了的L-苯丙氨酸甲酯3；

步骤(2)：步骤(1)中的产物3，在强碱作用下，与乙基膦酸二乙酯(DEEP) 发生酯缩合反应，生成化合物4；

步骤(3)：步骤(2)中的产物4在碱的存在下，和多聚甲醛发生HWE反应， 得到化合物1。

所述步骤(1)分两步反应。第一步羧基成酯反应中L-苯丙氨酸和SOCl₂的 摩尔比为1∶1.1-1.5，最优选择1∶1.3；反应温度为0℃-30℃，最优选择首先0℃ -5℃，然后20℃-30℃；反应时间为1-24h，最优选择10-14h；反应溶剂优先 采用甲醇。生成的苯丙氨酸甲酯不需进一步纯化，只需蒸馏除去溶剂就可直接用 于下一步氨基的酰化反应。第二步酰化反应中，氨基保护基可为叔丁氧羰基和苄 氧羰基，优先采用叔丁氧羰基。L-苯丙氨酸甲酯盐酸盐、氨基保护剂(Boc₂Oor CbzCl)和碳酸氢钠的摩尔比为1∶0.9-1.2∶2-3，最优选择1∶1.1∶2.2；反应溶剂 可选用丙酮、四氢呋喃、二氧六环、水或上述溶剂任选所组成的混合溶剂，最优 选择二氧六环∶水为1∶1；反应温度为0℃-30℃，最优选择先0℃-5℃，然后20℃ -30℃；反应时间为10-14h，最优选择12h。