[发明专利]一种头孢噻吩钠药物中间体7-（2-噻吩乙酰氨基）头孢菌素钠的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种头孢噻吩钠药物中间体7-(2-噻吩乙酰氨基)头孢菌素钠的合成方法。

背景技术

头孢噻吩钠药品抗菌谱广，对革兰阳性菌的活性较强，适用于耐青霉素金葡菌(甲氧西林耐药者除外)和 敏感革兰阴性杆菌所致的呼吸道感染、软组织感染、尿路感染、败血症等，病情严重者可与氨基糖苷类抗 生素联合应用，但应警惕可能加重肾毒性。本品不宜用于细菌性脑膜炎病人。通过抑制细胞壁的合成，使 细胞内容物膨胀至破裂溶解，从而达到杀菌作用。7-(2-噻吩乙酰氨基)头孢菌素钠作为头孢噻吩钠药物 中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种头孢噻吩钠药物中间体7-(2-噻吩乙酰氨基)头孢菌素钠的合成方法，包括如 下步骤：

(i)在反应容器中加入7-氨基头孢菌素酸0.04mol,亚硫酸钠0.12—0.123mol,溶于600ml溴化钠溶液和 500ml甲胺溶液的混合溶液，降低溶液温度至5--9℃，滴加2-噻吩乙酰乙醇0.06—0.062mol溶于200ml 甲胺的溶液，滴加时间控制在60—90min,加完之后保持反应3—3.5h,减压蒸馏，除去甲胺，加入硝基甲 烷120ml,加入草酸溶液，使溶液pH处于3—4，分出有机层，水层用硝基甲烷提取，合并硝基甲烷层，加 水200ml,加入碳酸钠溶液使溶液pH维持在6-6.5，分出水层，减压浓缩至溶液完全蒸干，加入甲胺溶解 固体，过滤，减压干燥，得白色7-(2-噻吩乙酰氨基)头孢菌素钠；其中，步骤(i)所述的溴化钠溶液 的质量分数为40—50％，步骤(i)所述的甲胺溶液的质量分数为90—95％，步骤(i)所述的减压蒸馏所 处压力为1.5—1.6kPa,步骤(i)所述的硝基甲烷的质量分数为60—65％，步骤(i)所述的减压浓缩所处 压力为1.8—1.9kPa,步骤(i)所述的减压干燥所处压力为1.3—1.35kPa。

整个反应过程可用如下反应式表示：

本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。

具体实施方式

下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：

一种头孢噻吩钠药物中间体7-(2-噻吩乙酰氨基)头孢菌素钠的合成方法

实例1：

在反应容器中加入7-氨基头孢菌素酸0.04mol,亚硫酸钠0.12mol,溶于600ml质量分数为40％溴化钠溶液 和500ml质量分数为90％甲胺溶液的混合溶液，降低溶液温度至5℃，滴加2-噻吩乙酰乙醇0.06mol溶于 200ml甲胺的溶液，滴加时间控制在60min,加完之后保持反应3h,1.5kPa减压蒸馏，除去甲胺，加入质 量分数为60％硝基甲烷120ml,加入草酸溶液，使溶液pH处于3，分出有机层，水层用硝基甲烷提取，合并 硝基甲烷层，加水200ml,加入碳酸钠溶液使溶液pH维持在6-6.5，分出水层，1.8kPa减压浓缩至溶液完 全蒸干，加入甲胺溶解固体，过滤，1.3kPa减压干燥，得白色7-(2-噻吩乙酰氨基)头孢菌素钠7.52g， 收率45％。

实例2：

在反应容器中加入7-氨基头孢菌素酸0.04mol,亚硫酸钠0.121mol,溶于600ml质量分数为45％溴化钠溶液 和500ml质量分数为92％甲胺溶液的混合溶液，降低溶液温度至7℃，滴加2-噻吩乙酰乙醇0.061mol溶 于200ml甲胺的溶液，滴加时间控制在80min,加完之后保持反应3.2h,1.55kPa减压蒸馏，除去甲胺，加 入质量分数为63％硝基甲烷120ml,加入草酸溶液，使溶液pH处于4，分出有机层，水层用硝基甲烷提取， 合并硝基甲烷层，加水200ml,加入碳酸钠溶液使溶液pH维持在6-6.5，分出水层，1.85kPa减压浓缩至溶 液完全蒸干，加入甲胺溶解固体，过滤，减1.32kPa压干燥，得白色7-(2-噻吩乙酰氨基)头孢菌素钠 8.03g，收率48％。

实例3：

在反应容器中加入7-氨基头孢菌素酸0.04mol,亚硫酸钠0.123mol,溶于600ml质量分数为50％溴化钠溶液 和500ml质量分数为95％甲胺溶液的混合溶液，降低溶液温度至9℃，滴加2-噻吩乙酰乙醇0.062mol溶 于200ml甲胺的溶液，滴加时间控制在90min,加完之后保持反应3.5h,1.6kPa减压蒸馏，除去甲胺，加 入质量分数为65％硝基甲烷120ml,加入草酸溶液，使溶液pH处于4，分出有机层，水层用硝基甲烷提取， 合并硝基甲烷层，加水200ml,加入碳酸钠溶液使溶液pH维持在6-6.5，分出水层，1.9kPa减压浓缩至溶 液完全蒸干，加入甲胺溶解固体，过滤，1.35kPa减压干燥，得白色7-(2-噻吩乙酰氨基)头孢菌素钠 8.69g，收率52％。