[发明专利]一种蛋白激酶抑制剂的合成方法

说明书

技术领域：

本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种蛋白激酶抑制剂的合成方法。

背景技术

专利CN201310574409.X中报道了一种色瑞替尼的合成方法，具体路线如 下：

该路线反应步骤较长，收率较低，且使用了贵金属催化剂，生产成本较高， 不利于产业化。

专利CN201310574409.X报道了一种色瑞替尼的合成方法，具体路线如下：

该路线以2，5-二氯-N-{2-[(1-甲基乙基)磺酰基]苯基}-4-氨基嘧啶为起始 原料，此物料为目前市场不常见物料，不易于工业化生产。

技术方案

本发明针对上述文献报道不足之处，对其合成路线进行了重新设计，以 2-(异丙基磺酰基)苯胺(2)、2，4，5-三氯嘧啶(3)及5-甲基-2-异丙氧基-4-(4-吡 啶基)苯胺(4)为起始原料，一锅法发生反应，制备得到5-氯-N⁴-[2-[(1-甲基 乙基)磺酰基]苯基]-N²-[5-甲基-2-(1-甲基乙氧基)-4-(4-吡啶基)苯基]-2，4- 嘧啶二胺(5)；5在二氧化铂的催化下加氢还原，得到最终化合物色瑞替尼(1)。 此制备方法简便易行、收率高，质量好，便于工业化生产，具体合成路线如下：

第1步取代加成反应条件的优化分析过程：

分别选择甲醇钠、氢化钠、叔丁醇钾做碱反应，进行比较，结果如表1所 示。

表1第1步取代加成反应的碱的选择

碱 碱用量(与化合物2的摩尔比) 反应条件 转化率 甲醇钠 3.0eq 回流，8h 100％ 氢化钠 3.0eq 回流，8h 70％ 叔丁醇钾 3.0eq 回流，8h 88％

由表1可以看出，氢化钠作为碱催化反应时，反应转化率最低；叔丁醇钾作 为碱催化反应时，转化率有所改善；甲醇钠作为碱催化反应时转化率最好。

分别选择异丙醇、二氧六环、四氢呋喃做溶剂反应，进行比较，结果如表2所 示。

表2第1步取代加成反应溶剂的选择