[发明专利]一种4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明属于医药化学合成技术领域，具体涉及一种4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法。

背景技术

4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯是抗抑郁药物噻萘普汀(Tianeptine)的重要中间体之一。噻萘普汀由法国施维雅国际公司研制，商品名为达体朗(Tatinol)，为5-羟色胺(5-HT)再摄取促进剂，适用于各种抑郁症及与抑郁有关的焦虑症状，且不良反应少，几乎无心血管系统的不良作用，对血液、肝、肾功能均无损害，亦没有镇静作用。

4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯是合成噻萘普汀的重要中间体，对其合成的工艺目前研究极少。目前对该化合物的合成路线主要有2条：

路线1使用的主原料来源少且价格昂贵，该路线反应步骤虽短但应用性较差；主要体现在反应中需要用到氯气，生产中安全性较差，需要用碱液吸收尾气；路线2反应步骤较长而且用到高锰酸钾不利于环保的后处理，所得产品收率低也不能令人满意。

因此，需要进一步寻找简洁高效、成本低、收率高、安全环保的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的制备方法。

发明内容

为了解决上述的技术问题，本发明提供了一种新的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法。该合成方法具有简洁、高效、条件温和，中间体不用提纯的优点，操作简单，三步反应总收率高达65%，非常适合工业化生产。

本发明是通过下述的技术方案来实现的：

一种4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法，包括如下步骤：以4-氯-2-氨基苯甲酸为原料，经酯化反应后，再经重氮化、Sandmeyer反应制得4-氯-2-磺酸氯苯甲酸甲酯，然后与N-甲基苯胺缩合得到4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯。

其化学反应方程式如下：

上述的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法，包括如下步骤：

（1）4-氯-2-氨基苯甲酸与氯化亚砜在甲醇中回流反应一段时间后，于30~40℃减压浓缩，然后冰水浴降温至0-5℃后，加入浓盐酸，在0-5℃滴加30%亚硝酸钠溶液，滴加完毕后继续在0-5℃反应1小时，再加入氯化铜，并在5-10℃下滴加饱和的二氧化硫的乙酸溶液，滴加完毕后在5-10℃反应，反应结束后，加入二氯甲烷和水，搅拌15分钟后静止分层，分去水溶液层，有机层再用水洗一次；

（2）步骤（1）水洗后的有机层加入无水硫酸钠干燥，干燥完毕后滤去无水硫酸钠，加入N-甲基苯胺，搅拌下加入吡啶，升温回流反应，反应完成后，降至20-25℃，加入5%的稀盐酸，搅拌后静止分层，分去水溶液层，有机层减压浓缩后得4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯粗品，乙醇重结晶后得到4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯纯品。

上述的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法中，所述甲醇与4-氯-2-氨基苯甲酸的质量比为4:1。

上述的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法中，所述4-氯-2-氨基苯甲酸与氯化亚砜的质量比为1:1.2-1.31。

上述的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法中，所述4-氯-2-氨基苯甲酸与氯化亚砜的质量比为1:1.25。

上述的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法中，所述4-氯-2-氨基苯甲酸与氯化亚砜在甲醇中回流反应时间为10-14小时。

上述的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法中，所述4-氯-2-氨基苯甲酸与氯化亚砜在甲醇中回流反应时间为12小时。

上述的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法中，所述4-氯-2-氨基苯甲酸与浓盐酸、30%亚硝酸钠溶液、氯化铜的质量比为1:3：1.5：0.085。

上述的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法中，所述4-氯-2-氨基苯甲酸与N-甲基苯胺、吡啶的质量比为1:0.54-0.65:0.4-0.5。

上述的4-氯-2-(N-甲基-N-苯基胺磺酰基)苯甲酸甲酯的合成方法中，所述加入吡啶后回流反应时间为2-4小时。