[发明专利]一种羧甲司坦的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种合成生产羧甲司坦的方法。

背景技术

羧甲司坦是一种安全、迅速、高效、适用范围广、副作用小的祛痰止咳药，主要用于慢性支气管炎、支气管哮喘等疾病引起的痰液粘稠、咳痰困难和痰阻塞气管等病的治疗。

羧甲司坦的生产工艺较多，可使用不同的起始原料通过不同的工艺路线来制得最终产品，但最直接的合成反应是以半胱氨酸盐酸盐和氯乙酸为原料在弱碱性条件下进行羧合反应，现有常用的工艺是将半胱氨酸盐酸盐和氯乙酸分别用碱中和成中性至弱碱性溶液后，再将二者在弱碱性条件下进行羧合反应，需要配置中和反应和羧合反应两步工艺设备，并且，半胱氨酸盐酸盐被中和成中性至弱碱性溶液后，易氧化生成胱氨酸，因此需要在低温和通氮气保护下进行中和反应，另外，现行常用的工艺需要进行两次结晶纯化才能制造出合格的产品，

综上所述，现有技术存在工艺复杂、配置设备多、反应条件苛刻、不易操作、产率偏低等不足。

发明内容

本发明的目的就是解决现有技术存在工艺复杂、配置设备多、反应条件苛刻、不易操作、产率偏低等不足。

本发明的技术方案是：

一种合成生产羧甲司坦的方法，其特征在于包括以下步骤：

（1）投料溶解

向反应罐内加入纯化水、在搅拌下投入半胱氨酸盐酸盐一水物250千克或半胱氨酸盐酸盐无水物、氯乙酸，搅拌至全部溶解。

（2）羧合反应

向反应罐内流加氢氧化钠溶液，控制加入速度和开冷却水冷却，控制反应液温度为15-35℃，流加至反应液pH值达到7.5-9.5后反应0.5-1.5小时，用显色反应检测半胱氨酸，如为阳性则补加氯乙酸，在pH7.5-9.5继续反应0.5小时后检测半胱氨酸，直至阴性为止。

（3）脱色过滤

向反应液中加入浓盐酸调节pH值至6-7，加热至60-70℃，加入活性炭2-3千克，搅拌脱色0.5-1.5小时后趁热用过滤器过滤于结晶罐中。

（4）中和结晶

在搅拌下向结晶罐内流加浓盐酸中和脱色液至析出大量结晶，并继续流加浓盐酸至结晶刚好全溶，随即流加氢氧化钠溶液至pH值2.5-2.7，冷却至室温后静置结晶4小时以上，在搅拌下精密调节pH2.7-3.1, 静置结晶4小时以上。

（5）离心洗晶

将结晶液放料至离心机中高速离心15-30分钟得湿粗品，母液集中处理后排放，将湿粗品加纯化水搅拌均匀成浆状，搅拌洗晶20-40分钟后放料至离心机中高速离心分离15-30分钟，在低速下每次用纯化水均匀淋洗结晶2-4遍至氯离子浓度合格，最后高速离心15-30分钟得湿精品，洗液集中处理后排放。

（6）干燥包装

将湿精品投入真空干燥器中70-80℃干燥6-8小时得干精品，冷却至35℃以下后过筛，按包装规格进行包装得成品。

半胱氨酸盐酸盐一水合或半胱氨酸盐酸盐无水物为市售原料外，还可以是以胱氨酸为起始原料经还原反应所制得的半胱氨酸盐酸盐反应液。

半胱氨酸盐酸盐一水合或半胱氨酸盐酸盐无水物或半胱氨酸盐酸盐反应液与氯乙酸的摩尔比为1︰1.0-1.1。

投料溶解、羧合反应和脱色三步工艺在同一设备内进行。

本发明的有益效果:

（1）将两锅反应工艺改为一锅反应工艺

现有常用的工艺是将半胱氨酸盐酸盐和氯乙酸分别用碱中和成中性至弱碱性溶液后，再将二者在弱碱性条件下进行羧合反应，需要配置中和反应和羧合反应两步工艺设备，本发明工艺是将中和反应和羧合反应两步工艺合并在同一设备内进行，减化了工艺，减少了设备。

（2）将低温氮气保护工艺改为常温无氮气保护工艺

去除了现有工艺中须用冷冻盐水降温的0-5℃低温反应和氮气保护工艺条件，改为在15-35℃的常温和无氮气保护进行反应，去除了氮气和冷冻盐水的消耗，降低了物耗和能耗。

（3）将两步结晶工艺改为一步结晶工艺

现有工艺中是用浓盐酸中和脱色液析晶后离心过滤得到粗产品，再将粗品用稀盐酸溶解，用氢氧化钠溶液中和重结晶精制，现在改为，将脱色液用盐酸中和析晶后直接加盐酸过量，溶解析出的粗品，再用氢氧化钠溶液回调析晶，离心过滤后得到产品，减少了工序和设备，并提高了产率。

具体实施方式

下面结合具体的实施例，进一步详细描述本发明。

实施例1