[发明专利]一种保泰松药物中间体正丁基丙二酸二乙酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种保泰松药物中间体正丁基丙二酸二乙酯的合成方法。

背景技术

保泰松药物用于类风湿性关节炎、风湿性关节炎及痛风。常需连续给药或与其他药交互配合使用。用于丝虫病急性淋巴管炎。作用类似氨基比林。但解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强，对炎性疼痛效果较好。有促进尿酸排泄作用。本品不良反应发生率约10％～20％。如短程使用不良反应发生较少。作用类似氨基比林。但解热镇痛作用较弱，而抗炎作用较强，对炎性疼痛效果较好。有促进尿酸排泄作用。口服吸收完全，Vd120ml/kg，增加剂量时Vd增大，但血浓度不增加，故重复使用时其稳态血浓度不呈线性增加。T1/2为56～86小时。本品肝内代谢，代谢产物仍有活性。此药对血浆蛋白具有竞争性结合作用，致使某些药物游离而造成过量。如它与香豆素抗凝药、一些磺胺药、口服降糖药或苯妥英钠等合用时，就会出现这些药物的过量反应。它在肾小管排泄时，干扰青霉素、口服降糖药、阿司匹林由肾小管排泌。当它与阿司匹林同时应用，使排尿酸利尿作用明显减弱。正丁基丙二酸二乙酯作为保泰松药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种保泰松药物中间体正丁基丙二酸二乙酯的合成方法,包括如下步骤：

(i)在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入二氯乙胺3L，分批次加入氯化亚铜6.2mol,控制搅拌速度130—150rpm,升高溶液温度至70--75℃，反应时间3—4h,滴加丙二酸二乙酯(2)6.1mol,加完后继续搅拌70—90min,加入正胺丁烷(3)6.6—6.8mol,反应时间5—6h,然后回流3—4h,减压蒸出二氯乙胺，降低溶液温度至15--18℃，加入3L氯化钠溶液，保持搅拌速度160—190rpm,持续40—70min,分出水层，油层减压蒸馏，收集130--135℃的馏分，盐溶液洗涤，己烷洗涤，在乙酸乙酯中重结晶，得正丁基丙二酸二乙酯(1)。

其中，步骤(i)所述的氯化钠溶液的质量分数为15—20％，步骤(i)所述的减压蒸馏所处压力为2.2—2.3kPa,步骤(i)所述的盐溶液为硫酸钾、硝酸钠中的任意一种，步骤(i)所述的己烷的质量分数为75—80％，步骤(i)所述的乙酸乙酯的质量分数为95—98％。

整个反应过程可用如下反应式表示：

本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。

具体实施方式

下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：

一种保泰松药物中间体正丁基丙二酸二乙酯的合成方法

实例1：

在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入二氯乙胺3L，分批次加入氯化亚铜6.2mol,控制搅拌速度130rpm,升高溶液温度至70℃，反应时间3h,滴加丙二酸二乙酯(2)6.1mol,加完后继续搅拌70min,加入正胺丁烷(3)6.6mol,反应时间5h,然后回流3h,减压蒸出二氯乙胺，降低溶液温度至15℃，加入3L质量分数为15％氯化钠溶液，保持搅拌速度160rpm,持续40min,分出水层，油层2.2kPa减压蒸馏，收集130--135℃的馏分，硫酸钾溶液洗涤，质量分数为75％己烷洗涤，在质量分数为95％乙酸乙酯中重结晶，得正丁基丙二酸二乙酯1106.78g,收率84％。

实例2：

在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入二氯乙胺3L，分批次加入氯化亚铜6.2mol,控制搅拌速度140rpm,升高溶液温度至72℃，反应时间3h,滴加丙二酸二乙酯(2)6.1mol,加完后继续搅拌80min,加入正胺丁烷(3)6.7mol,反应时间5h,然后回流3h,减压蒸出二氯乙胺，降低溶液温度至17℃，加入3L质量分数为17％氯化钠溶液，保持搅拌速度180rpm,持续60min,分出水层，油层2.2kPa减压蒸馏，收集130--135℃的馏分，硝酸钠溶液洗涤，质量分数为78％己烷洗涤，在质量分数为96％乙酸乙酯中重结晶，得正丁基丙二酸二乙酯1172.68g,收率89％。

实例3：

在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入二氯乙胺3L，分批次加入氯化亚铜6.2mol,控制搅拌速度150rpm,升高溶液温度至75℃，反应时间4h,滴加丙二酸二乙酯(2)6.1mol,加完后继续搅拌90min,加入正胺丁烷(3)6.8mol,反应时间6h,然后回流4h,减压蒸出二氯乙胺，降低溶液温度至18℃，加入3L质量分数为20％氯化钠溶液，保持搅拌速度190rpm,持续70min,分出水层，油层2.3kP减压蒸馏，收集130--135℃的馏分，硫酸钾溶液洗涤，质量分数为80％己烷洗涤，在质量分数为98％乙酸乙酯中重结晶，得正丁基丙二酸二乙酯1212.19g,收率92％。