[发明专利]醋酸四烯物及其衍生物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，特别是涉及一种醋酸四烯物及其衍生物的 制备方法。

背景技术

醋酸四烯物及其衍生物是合成地塞米松、布地奈德及倍他米松等甾体类药 物非常重要的中间体。如下所示的醋酸四烯物(其中R＝H或CH₃)，其9(11)、 16(17)的双键可根据需求进行修饰，其17位侧链上20位羰基、21位醋酸酯 基也是许多甾体类激素药物合成中非常重要的官能团。如以醋酸四烯物为原料， 经过环氧反应、甲基格氏氧化反应、氟代反应便能合成地塞米松。

醋酸四烯物的传统合成路线中，一般以17位乙酰基的甾体中间体为原料， 经过碘代、酯化得到21位醋酸酯基，这种方法采用的原料较昂贵，生产成本高。

专利CN102603843A报道了一种地塞米松中间体的制备方法，其分子式如 上式所示(其中R＝H)，这种方法以17位羰基的甾体中间体为原料，经过炔化、 酯化、氧化、重排获得地塞米松中间体。其中氧化过程使用贵金属催化，生产 成本高，且带来一定的环境污染，不适合大规模生产。

发明内容

基于此，有必要提供一种原料易得、成本低、适合大规模生产的醋酸四烯 物及其衍生物的制备方法。

一种醋酸四烯物及其衍生物的制备方法，所述醋酸四烯物及其衍生物V的 结构式如下，其中R₁＝H、F或CH₃，R₂，R₃＝H、OH或双键，R₄＝H或CH₃：

所述醋酸四烯物及其衍生物的制备方法包括以下步骤：

保护气体氛围下，以化合物Ⅰ为原料，将化合物Ⅰ和醚化试剂发生醚化反 应，得到化合物II，其中R₅，R₆＝H或双键，R₇＝CH₃或CH₂CH₃；

保护气体氛围下，将化合物II和试剂A在强碱作用下发生加成反应、在酸 性溶液下发生水解和消去反应，得到化合物III，其中R₈＝CH₃或CH₂CH₃；

保护气体氛围下，将化合物III和乙酸盐发生取代、重排反应，得到化合物 IV；

当化合物Ⅰ中R₅，R₆＝双键，所述化合物IV即为醋酸四烯物及其衍生物V；

当化合物Ⅰ中R₅，R₆＝H，将化合物IV进行1位和2位脱氢，制得醋酸四烯 物及其衍生物V。

上述醋酸四烯物及其衍生物V的制备方法，以化合物Ⅰ为原料，经过羰基 醚化，加成，水解，消去，重排，脱氢反应得到醋酸四烯物及其衍生物V，化 合物Ⅰ原料易于得到，成本较低，且该制备过程无需使用贵金属，反应条件易 于控制，操作简便，适合工业上大规模生产。得到的醋酸四烯物及其衍生物V 是合成地塞米松、布地奈德及倍他米松等甾体类药物的重要中间体。

在其中一个实施例中，所述醚化试剂为原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯中的 至少一种。

在其中一个实施例中，所述以化合物Ⅰ为原料，将化合物Ⅰ和醚化试剂发 生醚化反应，得到化合物II的步骤具体为：

保护气体氛围下，以所述化合物Ⅰ为原料，将所述化合物Ⅰ和所述醚化试 剂在有机溶剂、催化剂作用下，加热，发生醚化反应，得到所述化合物II；其中， 所述有机溶剂为四氢呋喃、乙醇、甲醇、丙酮、二氯甲烷和氯仿中的至少一种， 所述催化剂为对甲苯磺酸、甲基磺酸和浓硫酸中的至少一种，所述加热的温度 为30～50℃。

在其中一个实施例中，所述有机溶剂与所述化合物Ⅰ的体积质量比为2～5 mL:1g；所述催化剂与所述化合物Ⅰ的质量比为0.01～0.2。

在其中一个实施例中，所述强碱为二异丙氨基锂、二(三甲基硅基)氨基锂、 正丁基锂和异丁基锂中的至少一种；所述酸性溶液为盐酸溶液、硫酸溶液、对 甲苯磺酸溶液、三氟乙酸溶液或其两者或两者以上的混合溶液。