[发明专利]一种氟哌啶醇药物中间体4-氯丁腈的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种氟哌啶醇药物中间体4-氯丁腈的合成方法。

背景技术

氟哌啶醇药物主要用于各种急、慢性精神分裂症。特别适合于急性青春型和伴有敌对情绪及攻击行动的偏 执型精神分裂症，亦可用于对吩噻嗪类治疗无效的其他类型或慢性精神分裂症，焦虑性神经症，小剂量本 品治疗有效，能消除不自主的运动，又能减轻和消除伴存的精神症状，呕吐及顽固性呃逆。本品为丁酰苯 类抗精神病药的主要代表，作用与氯丙嗪相似，有较强的多巴胺受体拮抗作用。在等同剂量时，其拮抗多 巴胺受体的作用为氯丙嗪的20～40倍，因此属于强效低剂量的抗精神病药。特点为:抗焦虑症、抗精神病 作用强而久，对精神分裂症与其他精神病的躁狂症状都有效。镇吐作用亦较强，但镇静作用弱。降温作用 不明显。抗胆碱及抗NA的作用较弱，心血管系统不良反应较少。口服吸收快，3～6小时血浆浓度达高峰。 t1/2—般为21小时(13～35小时)。在肝内代谢，单剂口服后约40％在5日内由尿排出。胆汁也可排泄少 量。麻醉药、镇痛药、催眠药合用时，可互相增效，合并使用时应减量。与氟西汀合用时，可加重锥体外 系反应。与甲基多巴合用时，能加重精神症状，应注意避免。与抗高血压药合用时，可使血压过度降低。 与肾上腺素合用时，可导致血压下降。用苯巴比妥可使本品血浓度下降。4-氯丁腈作为氟哌啶醇药物中间 体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种氟哌啶醇药物中间体4-氯丁腈的合成方法，包括如下步骤：

(i)在反应容器中加入1-氯-4,4-二羟基丁胺(2)1.6mol,2-硝基苯酚溶液(3)2.1—2.6mol,氧化铝 1.5mol,环己烷300ml,控制搅拌速度在130—170rpm,升高溶液温度至90--97℃,保持回流2—4h,降低溶 液温度至70--77℃，继续反应90—110min,降低溶液温度至6--9℃，静置70—90min,溶液分层，取出 油层，用甲苯提取5—7次，盐溶液洗涤，丙睛洗涤，三乙胺洗涤，脱水剂脱水，在硝基甲烷中重结晶， 得晶体4-氯丁腈(1)。

其中，步骤(i)所述的2-硝基苯酚溶液质量分数为60—65％，步骤(i)所述的环己烷质量分数为30—35％， 步骤(i)所述的甲苯质量分数为50—55％，步骤(i)所述的盐溶液为氯化铵、溴化钾中的任意一种， 步骤(i)所述的丙睛质量分数为70—75％，步骤(i)所述的三乙胺质量分数为65—68％，步骤(i)所述 的脱水剂为无水碳酸钾、固体氢氧化钠中的任意一种，步骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为90—98％。

整个反应过程可用如下反应式表示：

本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。

具体实施方式

下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：

一种氟哌啶醇药物中间体4-氯丁腈的合成方法

实例1：

在反应容器中加入1-氯-4,4-二羟基丁胺(2)1.6mol,质量分数为60％2-硝基苯酚溶液(3)2.1mol,氧化 铝1.5mol,质量分数为30％环己烷300ml,控制搅拌速度在130rpm,升高溶液温度至90℃,保持回流2h,降 低溶液温度至70℃，继续反应90min,降低溶液温度至6℃，静置70min,溶液分层，取出油层，用质量 分数为50％甲苯提取5次，氯化铵溶液洗涤，质量分数为70％丙睛洗涤，质量分数为65％三乙胺洗涤，无水 碳酸钾脱水，在质量分数为90％硝基甲烷中重结晶，得晶体4-氯丁腈136.45g，收率82％。

实例2：

在反应容器中加入1-氯-4,4-二羟基丁胺(2)1.6mol,质量分数为62％2-硝基苯酚溶液(3)2.3mol,氧化 铝1.5mol,质量分数为32％环己烷300ml,控制搅拌速度在150rpm,升高溶液温度至92℃,保持回流3h,降 低溶液温度至72℃，继续反应95min,降低溶液温度至7℃，静置80min,溶液分层，取出油层，用质量 分数为52％甲苯提取6次，氯化铵溶液洗涤，质量分数为72％丙睛洗涤，质量分数为67％三乙胺洗涤，固体 氢氧化钠脱水，在质量分数为93％硝基甲烷中重结晶，得晶体4-氯丁腈141.44g，收率85％。

实例3：

在反应容器中加入1-氯-4,4-二羟基丁胺(2)1.6mol,质量分数为65％2-硝基苯酚溶液(3)2.6mol,氧化 铝1.5mol,质量分数为35％环己烷300ml,控制搅拌速度在170rpm,升高溶液温度至97℃,保持回流4h,降 低溶液温度至77℃，继续反应110min,降低溶液温度至℃℃，静置90min,溶液分层，取出油层，用质量 分数为55％甲苯提取7次，氯化铵溶液洗涤，质量分数为75％丙睛洗涤，质量分数为68％三乙胺洗涤，无水 碳酸钾脱水，在质量分数为98％硝基甲烷中重结晶，得晶体4-氯丁腈153.09g，收率92％。