[发明专利]一种阿司咪唑药物中间体N-(4-氟苯甲基)邻苯二甲酰亚胺的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种阿司咪唑药物中间体N-(4-氟苯甲基)邻苯二甲酰亚胺的合成方法。

背景技术

阿司咪唑为强力和长效的H1受体拮抗剂，无困倦及嗜睡等中枢作用。主要用于过敏性鼻炎、过敏性结膜 炎、慢性荨麻疹及其他过敏性症状的治疗。由于它不易通过血脑屏障，因此它不具有中枢的镇静作用，也 没有抗胆碱作用。它与组织中释放的组胺胺竞争效应细胞上的H1受体，从而制止过敏作用。口服后吸收 甚快，给药后1～4小时血药浓度达峰值，但作用慢，3～4日后方显效。蛋白结合率达96％，由于它的作 用时间长，停药后可维持作用达数周，给药一次可以抑制过敏反应症状24小时。半衰期平均为1.6±0.7 日。本品在肝内代谢，通过胆汁排出体外。]本品是一种没有中枢镇静和抗胆碱能作用的强效及长效的组 胺H1受体拮抗药。每日仅服用1次就能抑制变态反应性症状。本品不能通过血脑屏障，仅影响外周H1受 体而不影响脑内H1受体，因而无困倦及嗜睡等中枢作用。给药后0.5～1h达血药浓度峰值。其在肝、肺、 肾等主要脏器中的浓度较高，而在肌肉、脂肪内分布量极小。本品的血浆蛋白结合率为97％。服药后4～ 8h达最高组织浓度。本品在肝脏发生广泛代谢，代谢物中有几个具有活性。本品在1次给药后14日内随 粪排泄54％～73％，原药及其代谢物的表观消除半减期为18～20日。N-(4-氟苯甲基)邻苯二甲酰亚胺作 为阿司咪唑药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种阿司咪唑药物中间体N-(4-氟苯甲基)邻苯二甲酰亚胺的合成方法，包括如下 步骤：(i)在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入氯化亚锡0.21mol,硝 基甲烷230ml,N-氨基甲基邻苯二甲酰亚胺(2)0.51mol,控制搅拌速度130—170rpm,升高溶液温度至 60--65℃，保持回流3—4h，加入氟苯(3)0.71—0.73mol,加完后升温至70--75℃，反应19—21h,降低 溶液温度至10--15℃，加入230ml氯化钾溶液，90ml草酸溶液，保持搅拌速度140—160rpm,维持 90—120min,析出固体，抽滤，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，环己烷洗涤，在乙腈中重结晶，得白色晶体N- (4-氟苯甲基)邻苯二甲酰亚胺(1)。

其中，步骤(i)所述的氯化钾溶液质量分数为10—15％，步骤(i)所述的草酸溶液质量分数为25—30％， 步骤(i)所述的盐溶液为溴化钾、硫酸钠中的任意一种，步骤(i)所述的脱水剂为无水碳酸钾、五氧化 二磷中的任意一种，步骤(i)所述的环己烷质量分数为65—70％，步骤(i)所述的乙腈质量分数为90—95％。 整个反应过程可用如下反应式表示：

本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。

具体实施方式

下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：

一种阿司咪唑药物中间体N-(4-氟苯甲基)邻苯二甲酰亚胺的合成方法

实例1：

在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器、滴液漏斗的反应容器中，加入氯化亚锡0.21mol,硝基甲烷230ml,N- 氨基甲基邻苯二甲酰亚胺(2)0.51mol,控制搅拌速度130rpm,升高溶液温度至60℃，保持回流3h，加入 氟苯0.71mol,加完后升温至70℃，反应19h,降低溶液温度至10℃，加入230ml质量分数为10％氯化钾 溶液，90ml质量分数为25％草酸溶液，保持搅拌速度140rpm,维持90min,析出固体，抽滤，溴化钾溶液洗 涤，无水碳酸钾脱水，质量分数为65％环己烷洗涤，在质量分数为90％乙腈中重结晶，得白色晶体N-(4- 氟苯甲基)邻苯二甲酰亚胺93.64g,收率72％。

实例2：