[发明专利]一种恩替卡韦固体脂质纳米粒及其制备方法

说明书

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种恩替卡韦固体脂质纳米粒及其制备方法。

背景技术

恩替卡韦是一种环戊酰鸟苷类似物，主要用于口服治疗伴有病毒复制活跃、血清转氨酶持续增高或肝组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎。2005年由百时美施贵宝公司首次在美国上市。

恩替卡韦的化学名称为：2-氨基-1,9-二氢-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，结构式为：

市售恩替卡韦制剂中的活性成份含量极低，传统工艺难以确保药物组合物的含量均匀度。且由于恩替卡韦溶解度低，恩替卡韦不易溶出，因此直接影响到药物的生物利用度。乙型肝炎患者需长期用药，而市售恩替卡韦固体制剂需每天给药，患者用药依从性差；且恩替卡韦血液药物浓度峰谷现象严重。

发明内容

本发明提供了一种恩替卡韦固体脂质纳米粒，其特征在于，基于总重量，包括以下组分：恩替卡韦0.1％-10％、固体脂质材料40％-99％和乳化剂0.1％-40％。

优选的，该恩替卡韦固体脂质纳米粒，其特征在于，基于总重量，包括以下组分：恩替卡韦0.1％-2％、固体脂质材料60％-90％和乳化剂3％-20％。

进一步优选的，该恩替卡韦固体脂质纳米粒，其特征在于，基于总重量，包括以下组分：恩替卡韦0.5％-1％、固体脂质材料80％-90％和乳化剂1％-15％。

在本发明的部分实施方案中，所述固体脂质材料选自高级脂肪酸酯或高级脂肪醇，包括但不限于甘油棕榈酸硬脂酸酯、鲸蜡醇十六酸酯、单硬脂酸甘油酯、癸酸单甘油酯、三月桂酸甘油酯、三棕榈酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、三肉豆蔻酸甘油酯、十六醇、十八醇或上述两种以上的混合物；优选单硬脂酸甘油酯。

在本发明的部分实施方案中，所述乳化剂选自泊洛沙姆188、泊洛沙姆182、泊洛沙姆407、泊洛沙姆908、聚山梨酯-80(即吐温-80)、大豆磷脂、蛋黄磷脂、卵磷脂、脑磷脂、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯脂肪酸酯、胆酸钠、甘胆酸钠、牛磺胆酸钠、去氧牛磺胆酸钠或上述两种以上的混合物；优选泊洛沙姆188、聚山梨酯-80、大豆磷酯或上述两种以上的混合物。

在本发明的部分实施方案中，所述固体脂质纳米粒的平均粒径小于150nm，优选为80～130nm，更优选为100～130nm。

另一方面，本发明提供了上述固体脂质纳米粒在制备用于治疗乙型肝炎病毒感染的药物组合物中的用途。在某些实施方案中，所述药物组合物为片剂或胶囊剂；优选片剂。

另一方面，本发明提供一种制备上述固体脂质纳米粒的方法，所述方法选自熔融超声法、冷乳匀法、热乳匀法、乳化-溶剂挥发法或微乳法。

在本发明的某些实施方案中，制备上述固体脂质纳米粒的方法为冷乳匀法，体系中可进一步加入保护剂，所述保护剂包括但不限于蔗糖、乳糖、麦芽糖、人血白蛋白或上述两种以上的混合物。

在本发明一个优选的实施方案中，所提供的制备方法如下：

(1)将固体脂质材料在水浴条件下熔融，备用；

(2)在水浴条件下，将恩替卡韦缓慢地加到步骤(1)中的熔融的固体脂质材料中，形成油相，备用；

(3)将乳化剂在水浴条件下，分散于纯化水中，制成水相，备用；

(4)将步骤(2)制得的混合物和步骤(3)制得的水相混合，形成分散液，备用；

(5)将步骤(4)的分散液制备得到固体脂质纳米粒。

上述步骤(5)采用的方法包括但不限于熔融超声法、冷乳匀法、热乳匀法、乳化-溶剂挥发法或微乳法。

在本发明的部分实施方案中，步骤(2)可以进一步包括将上述油相冷却形成均一的固体分散物，并研碎备用。

在本发明的部分实施方案中，步骤(3)可以是将乳化剂和保护剂在水浴条件下，分散于纯水中，制成水相，备用。

在本发明的某些实施方案中，提供了一种固体脂质纳米粒，其特征在于基于总重量，包括以下组分：恩替卡韦0.1％-10％、固体脂质材料40％-99％、乳化剂0.1％-40％；且其通过以下制备方法制备得到：

(1)将固体脂质材料在水浴条件下熔融，备用；

(2)在水浴条件下，将恩替卡韦缓慢地加到步骤(1)中的熔融的固体脂质材料中，形成油相，备用；

(3)将乳化剂在水浴条件下，分散于纯化水中，制成水相，备用；

(4)将步骤(2)制得的混合物和步骤(3)制得的水相混合，形成分散液，备用；