[发明专利]1‑氧代/酰化‑14‑酰化的冬凌草甲素衍生物、及其制备方法和应用

说明书

本申请是申请日为2013年1月21日、申请号为201380004934.6、发明名称为“1-氧代/酰化-14-酰化的冬凌草甲素衍生物、及其制备方法和应用”的专利申请的分案申请。

技术领域

本发明属于天然药物及药物化学领域并涉及新型冬凌草甲素衍生物，特别是1-氧代/酰化-14-酰化的冬凌草甲素衍生物，及制备这些化合物的方法、包含该化合物的组合物及其在制备抗肿瘤药物中的用途。

背景技术

冬凌草甲素(Oridonin)是从唇形科(Labtea)香茶菜属(Rabdosia)植物碎米桠中分离出的一种贝壳烯二萜类天然有机化合物，是冬凌草的主要成分，具有清热解毒，活血化瘀，抗菌消炎，抗肿瘤等功效。(赵永星等.冬凌草甲素纳米粒制备及其体外抗肿瘤活性[J].中国医院药学杂志，2008，28(11)：864-867；刘晨江等.冬凌草甲素的抗肿瘤作用[J].中国药学杂志，1998，33：577)。

科学家对冬凌草甲素及其相似物进行了大量的研究，包括分离、提纯、结构鉴定与修饰、体内与体外的生物活性研究，以期发现可用于临床的新的药物(刘珂等.冬凌草甲素衍生物及其制备方法[P].CN 101723951，2010；卢金健等.从中草药中分离得到的抗癌天然产物[J].中国中药杂志，2011，6：27-27；赵明等.HPLC-PDA/(-)ESI-MS单联方法鉴定香茶菜属植物中30种水溶性成分[J].Journal of Chromatography，B：Analytical Technologies in the Biomedical and Life Sciences，2011，879(26)：2783-2793；赵鹏等.UPLC方法测定香茶菜属植物中冬凌草甲素含量[J].中成药，2011，3(3)：540-542；孙汉董等，香茶菜属植物二萜化合物，科学出版社，2001；徐进宜等.冬凌草甲素衍生物及其制备方法[P].CN 102002050，2008；徐进宜等.具有抗肿瘤活性的ent-6，7-开环贝壳杉烷型冬凌草甲素衍生物、其制备方法及用途[P].CN 101139351，2011；徐进宜等.具有抗肿瘤活性的冬凌草甲素及6，7-开环冬凌草甲素含氟衍生物、制备方法及用途[P].CN102295649，2011)。

研究发现，冬凌草甲素具有细胞毒作用，其抗瘤谱很广，包括急性髓性白血病，慢性粒性白血病，子宫癌，乳房癌，淋巴癌，骨肉癌，胃癌，食管癌，肝癌，胆囊癌，鼻咽癌，肺癌，黑色素瘤，皮肤癌等(刘佳音等.冬凌草甲素的研究进展以及抗肿瘤活性[J].中国新药与临床杂志，2010，29(2)：81-84)。

冬凌草甲素通过控制线粒体凋亡路径引导肿瘤细胞的凋亡，主要控制以下转换途径p53，Ras/Raf/ERK，PI3K/Akt和NF-k13，达到阻断细胞周期和恶性增长的作用(李春阳等.冬凌草甲素：具有阻断细胞周期，引导细胞凋亡和自体吞噬的癌症治疗活性二萜[J].国际生物化学和细胞生物学杂志，2011，43(5)：701-704；李晓杰等.冬凌草甲素通过控制信号转换路径调节线粒体凋亡[J].肿瘤研究与临床，2010，22(4)：286-288)。

由于冬凌草甲素的水溶性差和生物利用率低，限制了在临床上的应用。人们对冬凌草甲素进行结构改造，试图找到活性更好的化合物。日本Fujita小组对冬凌草甲素14位羟基进行了结构改造，发现只有长链脂肪酸在14位酰化后的衍生物活性显著高于冬凌草甲素本身的生物活性(Fujita，Eiichi.Biologic and physiological activity.II Antitumor activity of acylated oridonin[J]，Chemic&Pharmaceutical Bulletin，1981，29(11)：3208-3213)。

本领域需要新的具有抗肿瘤活性、特别是具有更高抗肿瘤活性的化合物。

发明内容

本发明的目的之一是提供通式(I)的1-氧代/酰化-14-酰化的冬凌草甲素衍生物或其药学上可接受的盐，

式中，W为氧代或-O(CO)R’；

L选自直接键、-(CH＝CH)_n-、哌啶子基羰基、哌啶子基磺酰基、环己基氨基羰基、环己基氨基磺酰基；

n为1或2；

R’为C₁-C₆烷基；