[发明专利]抑制胰腺癌细胞增殖的药物组合物

说明书

本发明涉及抑制胰腺癌细胞增殖的药物组合物。具体而言，本发明涉及含有ZD55‑TIS和SNS‑032的组合对胰腺癌或胰腺癌细胞的增殖具有协同的治疗或者抑制作用，进而为治疗胰腺癌或抑制胰腺癌细胞的增殖提供了新的组合物或药盒。

技术领域

本发明属于生物制药领域，具体涉及一种用于抑制胰腺癌细胞恶性增殖的药物组合物。

背景技术

胰腺癌是恶性程度很高的消化系统肿瘤，近年来其发病率在我国呈现逐年升高的趋势。胰腺癌临床表现隐匿，发展迅速，具有高度侵袭性，预后极差。近几十年来，国内外学者利用不断提高的外科手术技能和现代医疗手段，不断扩大手术切除范围和加大淋巴结清除的彻底性，以期达到根治的目的。尽管胰腺癌的切除率有所提高，但5年生存期仍低于3％，主要原因是大多数胰腺癌难以早期发现，确诊时多数已属中晚期，失去了根治性手术切除的最佳时机。同时对化疗、放疗等综合治疗的敏感性较差也是导致胰腺癌患者高死亡率的重要因素。因此，发展新型安全有效的治疗方法以提高胰腺癌患者生存期具有非常重要的意义。

溶瘤腺病毒(Oncolytic Adenovirus)是近年来发展起来的一种肿瘤治疗新方法，其优点在于能特异性识别肿瘤细胞，而对正常组织细胞不会产生影响。2005年,溶瘤腺病毒H101在国内获得治疗头颈部肿瘤的上市批准,从而使中国成为世界上首个批准将溶瘤腺病毒正式用于肿瘤临床治疗的国家。然而,尽管在体外实验和动物实验中取得了令人振奋的结果,在临床研究中,大多数溶瘤腺病毒的疗效却不理想。原因是多方面的,包括肿瘤、微环境、病毒和宿主免疫反应及其之间的交互作用。因此，设计安全有效的药物组合方案，提高溶瘤腺病毒抗胰腺癌的作用效应，是当前亟待解决的问题。

细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent-kinase，CDK)是参与细胞周期调控和基因转录的关键分子之一。CDK是一组丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，包括CDK2、CDK4、CDK6、CDK7和CDK9等一系列重要的细胞周期调控蛋白，该酶通过与细胞周期蛋白相结合产生活性，促进细胞周期中G1期到S期和G2期到M期的转变，是细胞周期启动、形成和结束 的主导力量。由于CDK在调控恶性肿瘤细胞的增殖与凋亡中起关键性作用，理论上来讲，对其进行抑制可导致肺瘤细胞的增殖受到抑制，进而诱导细胞调亡。与正常细胞不一样，肺瘤细胞中常有活性异常，因此可以作为恶性肿瘤治疗的新点。细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)在调控细胞周期和基因转录中起重要作用,胰腺癌常有CDK活性异常增高,因此CDK抑制剂可能在治疗胰腺癌中发挥重要作用。SNS-032是一种新型选择性CDK2抑制剂，可抑制调控RNA转录的CDK2，同时抑制CDK7和CDK9的活性。已有研究表明SNS-032对多种恶性肿瘤有显著抗肿瘤作用。

发明内容

为了更好的治愈胰腺癌，提高患者的预后或者生活质量，本发明的发明人经过大量、坚持不懈的筛选，发现ZD55-TIS和SNS-032的组合对胰腺癌或胰腺癌细胞的增殖具有协同的治疗或者抑制作用，进而为治疗胰腺癌或抑制胰腺癌细胞的增殖提供了新的疗法或手段。

本发明采用ZD55-TIS和SNS-032联合抑制胰腺癌细胞增殖作用影响进行体外实验，结果显示在(1～16)MOI ZD55-TIS：(5～80)ng/ml SNS-032的选定剂量范围内，两者联合应用具有协同抑制骨髓瘤细胞增殖的作用，随着作用浓度的增高，协同抑制胰腺癌细胞增殖的作用逐渐增强。

本发明对ZD55-TIS和SNS-032联合应用药物组合抑制胰腺癌增殖进行相关作用机理研究，结果显示该组合药物能显著抑制胰腺癌细胞BxPC-3抗凋亡蛋白Mcl-1、XIAP和Bcl-2的表达水平，上调线粒体凋亡通路标记蛋白剪切型Caspase 9(半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶9)、Caspase 3(半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶9)和PARP的表达水平。因此，ZD55-TIS和SNS-032组合物能有效诱导胰腺癌线粒体凋亡发生，在制备抑制胰腺癌增殖药物中具有广阔的应用开发前途。