[发明专利]N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲酒石酸盐晶型C及制备应用

说明书

技术领域

本发明属于药物晶型技术领域，具体涉及一种以一种N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲酒石酸盐A晶型为原料通过研磨后加热制备该酒石酸盐稳定晶型C的简便方法。

背景技术

WO01/66521描述了N-氮杂环烷基-N-芳烷基脲类和羧酸酰胺类，它们构成了有效抑制单胺受体(包括5-HT2A亚类的5-羟色胺受体)活性的一类新型化合物。可使用此类化合物的疾病病况的例子包括但不限于，神经精神性疾病、抑郁症、焦虑、睡眠障碍、食欲障碍、情感障碍综合症。一种有用的N-氮杂环烷基-N-芳烷基脲是N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲，其结构式如式1所示。

式1的化合物在水中具有低溶解度，水溶性的N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲酒石酸盐就药用组合物的制备和配制而言是适宜的形式，其结构式如式2所示。

式2的化合物有多种晶型，包括晶型A、B、C及其溶剂化物，其中晶型C是最稳定的晶型。专利CN101778821A公开了通过添加晶种在悬浮过程中转晶制备晶型C的方法。

发明内容

然而，CN101778821A中记载的制备晶型C的方法存在的技术问题是要求所用溶剂脱气并在无氧环境下进行，需严格操作且耗时较长。为了解决该技术问题提供一种制备N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲酒石酸盐稳定晶型的新方法。

本发明涉及研磨后辅以加热的热应力法，为制备N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲酒石酸盐的稳定晶型提供了一条新的途径。

具体来说，本发明提供了如下技术方案：

一种N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲酒石酸盐晶型C的制备方法，其特征在于，以N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲酒石酸盐的A晶型为原料，该方法包括下列步骤：

(1)将N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲酒石酸盐A晶型研磨；

(2)将研磨后的固体在惰性气体下加热至130～150℃；和

(3)冷却至15-30℃即得N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲酒石酸盐的晶型C。

优选地，其中步骤(1)中，所述研磨是指将所述A晶型研磨至粒径范围为0.3-10μm。

优选地，其中步骤(2)中，加热至30～150℃时保持10-40min。

优选地，其中步骤(3)中，冷却至室温即得所述晶型C。

优选地，其中所述步骤(1)中，所述研磨进行40～60min。

优选地，其中步骤(2)中，所述惰性气体是氮气或氩气。

本发明还提供一种上述制备方法得到的N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲酒石酸盐晶型C，其特征在于，所述晶型C以衍射角2θ°±0.1表示具有如下特征衍射峰：7.3°、8.2°、11.9°、12.7°、13.4°、14.3°、15.0°、16.0°、16.7°、17.1°、18.2°、18.8°、19.3°、20.2°、20.7°、21.0°、21.6°、22.5°、23.5°、23.9°、24.6°、25.4°、26.0°、27.4°、29.0°和30.4°。

本发明还提供所述的晶型C在用于制备治疗神经精神性疾病、神经退行性疾病或抑郁症或睡眠障碍等方面药物中的应用。

本发明的有益效果：本发明采用热应力法制备N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲酒石酸盐的晶型C。与现有技术相比，本发明具有如下特点：工艺简单高效，不使用溶剂，节能，环境友好，操作简单，可控性强。

附图说明

图1是N-(4-氟苄基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)-N’-(4-(2-甲基丙氧基)苯基甲基)脲酒石酸盐A晶型的X-射线粉末衍射谱图。