[发明专利]作为含苯磺酸氨氯地平的药物制剂辅料的磷酸氢钙的处理方式

说明书

技术领域：

本发明属于药物化学领域，涉及一种无水磷酸氢钙的处理方式，并用于含苯磺酸氨氯地平的药物制剂的辅料。

背景技术：

苯磺酸氨氯地平(式1)，化学名为3-乙基-5-甲基-2-(2-氨乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1,4-二氢-6-甲基-3,5-吡啶二羧酸酯苯磺酸盐，是二氢吡啶类钙拮抗剂，用于治疗高血压、慢性稳定性心绞痛、血管痉挛性心绞痛等疾病。由辉瑞公司开发，自上市以来，在全球高血压药市场占据较大的份额，并且随着进一步的药物研究发展，出现了包含氨氯地平的复方制剂，如氨氯地平缬沙坦片、氨氯地平阿托伐他汀钙片、氨氯地平贝那普利等品种。所以，对氨氯地平进行相关的稳定性研究具有明确的现实意义。

在药物制剂工艺研究过程中，需要考虑药物活性成分与药用辅料的相容性问题以及活性成分的降解问题。如果药物的原辅料相容性较差或出现了明显的降解，就会对药物制剂的质量造成较大的影响，影响药物的安全性、有效性，甚至有可能对患者造成较大的损伤。

在针对含氨氯地平的药物制剂的工艺研究过程中，我们发现，在某些处方中，片剂经过稳定性实验研究，氨氯地平会出现明显的降解行为，降解杂质结构如式2所示；

氨氯地平的降解实验证明，式2所示的杂质，是氨氯地平的酸降解产物；造成这一降解的原因，可能与辅料的选择有极大的关联。经过对比研究，我们发现，在制剂辅料中，通过改变不同质量水平的无水磷酸氢钙，产品质量出现的明显的差异，这种差异甚至不仅体现在活性成分的降解，还会影响药物的溶出行为。

无水磷酸氢钙是一种常用的制剂辅料，有两种不同粒径级别产品用于药剂工业中，经粉碎者可以用于经典的湿法制粒或干法制粒中，未研磨品没有经粉碎者或较粗颗粒级别者可以用于直接压片。其不吸湿，相对稳定，高湿条件下不会水化形成水合物，广泛应用于口服药物制剂、食品、牙膏，通常认为无毒、无刺激性。有报告指出，粉碎的和未粉碎的无水磷酸氢钙其表面酸碱性不同；未粉碎的粒子表面呈酸性。所以，氨氯地平在制剂中的降解，可能与无水磷酸氢钙的表面酸度具有直接的联系。

根据报道，粉碎的和未粉碎的无水磷酸氢钙其表面酸碱性不同，可以通过改变无水磷酸氢钙粒度来进行研究，我们研究发现，通过机械手段如机械粉碎无水磷酸氢钙，所得到的磷酸氢钙颗粒完整性较差，粒度分布不均匀，会对制剂工艺造成不利的影响，另一方面，粉碎过程造成粉尘飞扬，不利于操作，并造成无水磷酸氢钙的大量损失。

发明内容：

本发明的目的是提供一种无水磷酸氢钙的处理方法。

经过本发明的方法处理后的无水磷酸氢钙，具有适当的pH值，表面酸度以及粒度分布，其用于含氨氯地平的制剂的辅料。可以明显的减少制剂工艺及后续稳定性实验中可能造成的氨氯地平的降解的问题，同时还可以进一步提高药物的稳定性。

本发明通过以下技术方案实现：

将市售的无水磷酸氢钙加入含有有机溶剂的水溶液中，均匀搅拌，升温至40～45℃，并保持此温度一段时间；随后，将体系温度冷却至0～10℃，持续均匀搅拌一段时间；将此溶液过滤/离心，干燥所得到的固体物质，即得。

其中，本发明所述有机溶剂为醇溶液。优选的，有机溶剂为甲醇、乙醇或异丙醇。

其中，所述含有有机溶剂的水溶液中，有机溶剂与水的比例，1％～5％。优选为1％～3％。

其中，本发明升温过程，温度范围为45±2℃。

其中，本发明降温过程，温度范围为5±2℃。

经过本发明处理方法得到的无水磷酸氢钙，具有如下特征：

pH＝7.0～8.0

表面酸度：3.3<H₀<3.86

粒度分布：D₍₉₀₎<30μm。

本发明的另一个目的在于提供经过本发明处理后的无水磷酸氢钙在作为药物辅料中的应用。

特别是，将无水磷酸氢钙作为苯磺酸氨氯地平制剂的辅料中的应用。