[发明专利]一种愈创甘油醚药物中间体3-（邻甲氧基苯氧基）-1,2-丙二醇的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种愈创甘油醚药物中间体3-(邻甲氧基苯氧基)-1,2-丙二醇的合成方法。

背景技术

愈创甘油醚药物用途祛痰镇咳，适用于多痰咳慢性支气管炎、支气管扩张等病症，口服后刺激胃黏膜，反 射性引起支气管分泌增加，使痰液稀释。并有消毒防腐作用，本品还具有镇咳、解痉、抗惊厥作用，用于 慢性支气管炎的多痰咳嗽、肺脓肿、支气管扩张和继发性哮喘。多与其他镇咳平喘药合用。用于不易咳出 的情况。本品有刺激和扩张血管平滑肌的作用，故禁用于肺出血、急性胃肠炎和肾炎患者。3-(邻甲氧基 苯氧基)-1,2-丙二醇作为愈创甘油醚药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副 产物含量具有重要经济意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种愈创甘油醚药物中间体3-(邻甲氧基苯氧基)-1,2-丙二醇的合成方法，包括 如下步骤：(i)在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入亚硫酸钠1.5mol,氯化钾溶液 300ml,控制搅拌速度130—160rpm,缓慢加入邻甲氧基苯酚(2)1.3mol,升高溶液温度至45--50℃，保持 2—3h,加入3-胺-1，2—丙二醇(3)1.5—1.7mol,升高溶液温度中85--90℃，保持搅拌状态4—5h,降低 溶液温度至10--15℃，静置20—25h,分层后除去水层，油层加入200ml溴化钠溶液，加入草酸调节溶液 pH维持在6—7，冷却后析出固体，抽滤，盐溶液洗涤，硝基甲烷洗涤，在丙睛中重结晶，得晶体3-(邻 甲氧基苯氧基)-1,2-丙二醇(1)；其中，步骤(i)所述的氯化钾溶液的质量分数为15—20％，步骤(i) 所述的溴化钠溶液质量分数为20—25％，步骤(i)所述的草酸质量分数为30—35％，步骤(i)所述的盐 溶液为硝酸钾、硫酸钠中的任意一种，步骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为65—70％，步骤(i)所述的 丙睛质量分数为95—98％。

整个反应过程可用如下反应式表示：

本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。

具体实施方式

下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：

一种愈创甘油醚药物中间体3-(邻甲氧基苯氧基)-1,2-丙二醇的合成方法

实例1：

在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入亚硫酸钠1.5mol,质量分数为15％氯化钾溶液 300ml,控制搅拌速度130rpm,缓慢加入邻甲氧基苯酚(2)1.3mol,升高溶液温度至45℃，保持2h,加入 3-胺-1，2—丙二醇(3)1.5mol,升高溶液温度中85℃，保持搅拌状态4h,降低溶液温度至10℃，静置 20h,分层后除去水层，油层加入200ml质量分数为20％溴化钠溶液，加入质量分数为30％草酸调节溶液pH 维持在6，冷却后析出固体，抽滤，硝酸钾溶液洗涤，质量分数为65％硝基甲烷洗涤，在质量分数为95％ 丙睛中重结晶，得晶体3-(邻甲氧基苯氧基)-1,2-丙二醇159.59g,收率62％。

实例2：

在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入亚硫酸钠1.5mol,质量分数为17％氯化钾溶液 300ml,控制搅拌速度140rpm,缓慢加入邻甲氧基苯酚(2)1.3mol,升高溶液温度至47℃，保持2h,加入 3-胺-1，2—丙二醇(3)1.6mol,升高溶液温度中87℃，保持搅拌状态4h,降低溶液温度至12℃，静置 23h,分层后除去水层，油层加入200ml质量分数为23％溴化钠溶液，加入质量分数为32％草酸调节溶液pH 维持在6，冷却后析出固体，抽滤，硫酸钠溶液洗涤，质量分数为67％硝基甲烷洗涤，在质量分数为96％ 丙睛中重结晶，得晶体3-(邻甲氧基苯氧基)-1,2-丙二醇177.67g，收率69％。

实例3：

在安装有搅拌器、温度计、回流冷凝器的反应容器中，加入亚硫酸钠1.5mol,质量分数为20％氯化钾溶液 300ml,控制搅拌速度160rpm,缓慢加入邻甲氧基苯酚(2)1.3mol,升高溶液温度至50℃，保持3h,加入 3-胺-1，2—丙二醇(3)1.7mol,升高溶液温度中90℃，保持搅拌状态5h,降低溶液温度至15℃，静置 25h,分层后除去水层，油层加入200ml质量分数为25％溴化钠溶液，加入质量分数为35％草酸调节溶液pH 维持在7，冷却后析出固体，抽滤，硝酸钾溶液洗涤，质量分数为70％硝基甲烷洗涤，在质量分数为98％ 丙睛中重结晶，得晶体3-(邻甲氧基苯氧基)-1,2-丙二醇185.33g,收率72％。