[发明专利]一种酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及酪氨酸激酶抑制剂，具体来说是一种酪氨酸激酶 抑制剂及其制备方法和用途。

背景技术

改革开放三十年来，我们国家的癌症总发病数呈现出了一个较快的上升趋势，主 要体现在癌症种类的增加上面，这些都是人们不健康的生活方式造成的，比如抽烟等造成 的肺癌、饮酒等造成的肝癌等等。癌症的严峻形势迫使人们投入更多的人力物力在肿瘤治 疗上。

研究发现多种疾病的产生和出现与蛋白酪氨酸激酶有关，肿瘤发生发展与这种激 酶关系十分紧密，并且科学家发现激酶抑制剂高效低毒，因此越来越多的科研工作者开始 研发以蛋白激酶为药物靶点的激酶抑制剂类药物。根据统计结果，市场上已经有售的这类 激酶类药物有80％以上与本发明的化合物具有相同作用位点的。与传统的肿瘤治疗药物相 比前面提到的这些药物在治疗效果以及对人体伤害程度是不言而喻的，部分激酶抑制剂已 成为治疗肿瘤的首选药品。

发明内容

针对现有技术中的上述技术问题，本发明提供了一种酪氨酸激酶抑制剂及其制备 方法和用途，所述的这种酪氨酸激酶抑制剂及其制备方法和用途要解决现有技术中的药物 治疗肿瘤的效果不佳的技术问题。

本发明提供了一种酪氨酸激酶抑制剂，其结构式如下所示：

其中，R₁为卤素取代基或R₂为C1-C6烷氧基、C1-C10碳酸酯基取代基、C1-C6亚氨基取代基、或R₃为甲基、乙基、或者-(CH₂)₂OCH₃。

进一步的，上述的通式(Ⅰ)化合物，选自下列化合物之一，但不局限于下列化合物：

本发明还提供了上述的一种酪氨酸激酶抑制剂的制备方法，包括如下步骤：

1)一个制备下述结构式的步骤；所述的结构式如下所示，

将2-卤素-4硝基苯酚和氢氧化钾加入到一个反应容器中，所述的2-卤素-4硝基苯 酚和氢氧化钾的摩尔比为1:1～1.5，然后加入超过溶解量的水和甲苯的混合溶液，在所述 的混合溶液中，所述的水和甲苯的体积比为1：2～5；加热到100～130℃，分水器分水，抽滤， 得砖红色固体2-卤素-4硝基苯酚钾盐，烘干后称重；

2)一个制备下述结构式的步骤；所述的结构式如下所示，

称取2-卤素-4硝基苯酚钾盐、溴代物R₂-Br和碳酸钾，R₂是C1-C6烷氧基、C1-C10碳酸酯基取代基、或所述的2-卤素-4硝基苯酚钾盐、溴代物R₂-Br和碳酸钾的摩尔比为1:1～1.5:4～6，在乙腈中加热回流反应2～6h，得带有醚类结构的硝基化物；

3)一个制备下述结构式的步骤；所述的结构式如下所示，

将步骤2所制备硝基化合物和铁粉、氯化铵固体溶解在水和甲醇混合溶剂中，所述 的水和甲醇的体积比为1：1～3，加热到70～90℃回流，所述的硝基化合物和铁粉、氯化铵固 体的摩尔比为1：8～12：8～12，机械搅拌反应，反应完成后，抽滤得到的固体用第一有机溶 剂洗涤，抽滤得到的母液用第一有机溶剂萃取，无水硫酸钠干燥有机层，蒸干溶剂，硅胶柱 层析得芳胺化合物；

4)一个制备下述结构式的步骤；所述的结构式如下所示：

将步骤3)获得的化合物和溶解在异丙醇中，R₃为甲基、乙基、或者-(CH₂)₂OCH₃，加入反应器，加热回流反应3-4小时，步骤3)获得的化合物和的摩尔比为1:1～1.5，反应完成后用旋转蒸发仪蒸干溶剂，硅胶柱层析得到产品酪氨酸激酶抑制剂。

进一步的，所述的第一有机溶剂为乙酸乙酯。

本发明还提供了另外的一种酪氨酸激酶抑制剂的制备方法，包括如下步骤：

1)一个制备下述结构式的步骤，所述的结构式如下所示：