[发明专利]一种恩替卡韦脂肪酸衍生物及其药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种恩替卡韦脂肪酸衍生物及其药物组合物。

背景技术

恩替卡韦是一种环戊酰鸟苷类似物，主要用于口服治疗伴有病毒复制活跃、血清转氨酶持续增高或肝组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎。2005年由百时美施贵宝公司首次在美国上市。

恩替卡韦的化学名称为：2-氨基-1,9-二氢-9-[(1S,3R,4S)-4-羟基-3-羟甲基-2-亚甲基环戊基]-6H-嘌呤-6-酮，结构式为：

恩替卡韦属于生物药剂学分类系统(BCS)中的Ⅲ类药物，即高溶解度低渗透性药物，恩替卡韦的低渗透性阻碍了其在人胃肠道的跨膜运输，导致生物利用率较低；恩替卡韦的高溶解度导致其不良反应，主要包括：头痛、上呼吸道感染、鼻咽炎、上腹痛、疲劳、发热、恶心等，不良反应涉及全身多个器官组织。而乙肝患者需要长期治疗，恩替卡韦0.5-1.0mg/d(毫克/天)治疗62-63周后不良反应发生率为85％左右，严重不良反应发生率为7％左右。

本发明的目的是提供一种生物利用度更高、副作用更小的恩替卡韦衍生物及其制备方法、药物组合物。

发明内容

本发明一方面提供了一种恩替卡韦脂肪酸衍生物，其特征在于具有式I所示的结构：

其中，

RCO-选自C₄～C₂₉的直链或者支链烷基羰基。

进一步的，RCO-选自己酰基、辛酰基、葵酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、特戊酰基、油酰基、亚油酰基、亚麻油酰基或二十二碳六烯酰基(DHA)；优选辛酰基或月桂酰基。

本发明的部分实施方案中，式I化合物具有式I-1所示的结构：

本发明的部分实施方案中，式I化合物具有式I-2所示的结构：

本发明的另一方面提供了式I化合物在制备用于治疗乙型肝炎的药物中的用途。所述乙型肝炎优选伴有病毒复制活跃、血清转氨酶持续增高或肝组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎。

本发明的另一方面提供了式I化合物的制备方法，其特征在于：恩替卡韦在催化剂和溶剂的存在下与RCOCl反应，得到式I化合物；

其中，

RCO-选自C₄～C₂₉的直链或者支链烷基羰基。

进一步的，RCO-选自己酰基、辛酰基、葵酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、特戊酰基、油酰基、亚油酰基、亚麻油酰基、或二十二碳六烯酰基(DHA)；优选辛酰基、月桂酰基。

本发明的部分实施方案中，所述催化剂选自吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环壬-5-烯(DBN)、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、四甲基乙二胺、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、乙醇钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠或上述催化剂两种以上的混合物；优选吡啶。

本发明的部分实施方案中，所述溶剂选自氯仿、二氯甲烷、苯、甲苯、二甲苯、N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲基亚砜或上述两种以上的混合溶剂；优选二氯甲烷。

本发明的部分实施方案中，所述恩替卡韦与RCOCl的摩尔比为1:1～1:3，优选1:1。

本发明的部分实施方案中，所述恩替卡韦与催化剂的摩尔比为1:1～1:5，优选1:2。

本发明的部分实施方案中，反应可在20-80℃下进行，优选30-50℃。

本发明的部分实施方案中，RCOCl可由RCOOH与氯化试剂反应得到。其中，RCOOH选自己酸、辛酸、葵酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、特戊酸、油酸、亚油酸、亚麻油酸或二十二碳六烯酸(DHA)；优选辛酸或月桂酸。

本发明的部分实施方案中，术语“氯化试剂”是指可向化合物中引入氯原子的试剂，所述氯化试剂选自三氯化磷、五氯化磷、亚硫酰氯、或草酰氯中的一种或多种的组合，优选草酰氯。

本发明的另一方面提供了一种药物组合物，其特征在于含有治疗有效量的式I化合物和药用辅料。所述药物组合物包括但不限于口服制剂，例如片剂、胶囊或口服乳剂；注射剂，例如静脉乳剂、脂质体或脂质纳米粒。

本发明提供了一种恩替卡韦脂肪酸衍生物，其具有更好的胃肠透过性，提高了恩替卡韦的生物利用度。