[发明专利]一种他莫昔芬药物中间体环氧溴丙烷的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种他莫昔芬药物中间体环氧溴丙烷的合成方法。

背景技术

他莫昔芬药物用于治疗晚期乳腺癌和卵巢癌。临床治疗乳腺癌，有效率一般在30％作用，从病灶部位来看， 皮肤、淋巴结和软组织的疗效好，骨和内脏转移的效果差。为雌激素的部分激动剂，具有雌激素样作用， 但强度仅为雌二醇的1/2。动物实验表明它能促使阴道上皮角化和子宫重量增加，并能防止受精卵着床， 延迟排卵。它与雌二醇竞争雌激素受体，这种药物受体复合物可转位入细胞核内，阻止染色体基因活化， 从而抑制肿瘤细胞生长。口服后迅速被吸收，口服4～7小时后血中浓度达高峰。消除半衰期7天。连续 给药7天后血中稳定在高水平。其代谢产物为N-去甲基他莫昔芬和4-羟他莫昔芬。大部分以结合物形式 由粪便排出，少量从尿中排出。与华法林或任何其他香豆素抗凝药联合应用时可发生抗凝作用显著增高， 故联合应用时应密切监测患者。与细胞毒药物联合使用时，血栓栓塞的风险增加。骨转移患者使用本品治 疗初期，如同时使用那些能够降低肾脏钙排泄的药物如噻嗪类利尿药，可能增加高钙血症的风险。环氧溴 丙烷作为他莫昔芬药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经 济意义。

发明内容

本发明的目的在于提供一种他莫昔芬药物中间体环氧溴丙烷的合成方法，包括如下步骤：

(i)在安装有蒸馏装置的反应容器中，加入1-氨基-3-溴-丙醇(2)5.6mol,2-溴-苯酚溶液(3)6.1—6.3mol, 溴化钾溶液800ml,氧化铝2.56mol,己烷700ml,亚硫酸钠溶液300ml,升高溶液温度至70--75℃，反应 3—5h，降低溶液温度至50--55℃，控制搅拌速度110—150rpm,回流90—110min,降低溶液温度至 10--13℃，静置2—5h,溶液分层，取出油层，盐溶液洗涤，乙腈洗涤，异丙醇洗涤，减压蒸馏，收集80--85℃ 的馏分，在硝基甲烷中重结晶，得晶体环氧溴丙烷(1)。

其中，步骤(i)所述的2-溴-苯酚溶液质量分数为70—75％，步骤(i)所述的溴化钾溶液质量分数为20—25％， 步骤(i)所述的己烷质量分数为50—55％，步骤(i)所述的盐溶液为碘化钠、硝酸铵中的任意一种， 步骤(i)所述的乙腈质量分数为60—65％，步骤(i)所述的异丙醇质量分数为70—75％，步骤(i)所述 的减压蒸馏所处压力为8.2—8.5kPa,步骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为90—95％。

整个反应过程可用如下反应式表示：

本发明优点在于：减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反应收率。

具体实施方式

下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：

一种他莫昔芬药物中间体环氧溴丙烷的合成方法

实例1：

在安装有蒸馏装置的反应容器中，加入1-氨基-3-溴-丙醇(2)5.6mol,质量分数为70％2-溴-苯酚溶液(3) 6.1—6.3mol,质量分数为20％溴化钾溶液800ml,氧化铝2.56mol,质量分数为50％己烷700ml,亚硫酸钠溶 液300ml,升高溶液温度至70℃，反应3h，降低溶液温度至50℃，控制搅拌速度110rpm,回流90min,降 低溶液温度至10℃，静置2h,溶液分层，取出油层，碘化钠溶液洗涤，质量分数为60％乙腈洗涤，质量分 数为70％异丙醇洗涤，8.2kPa减压蒸馏，收集80℃的馏分，在质量分数为90％硝基甲烷中重结晶，得晶 体环氧溴丙烷621.43g，收率81％。

实例2：

在安装有蒸馏装置的反应容器中，加入1-氨基-3-溴-丙醇(2)5.6mol,质量分数为72％2-溴-苯酚溶液(3) 6.1—6.3mol,质量分数为22％溴化钾溶液800ml,氧化铝2.56mol,质量分数为52％己烷700ml,亚硫酸钠溶 液300ml,升高溶液温度至72℃，反应4h，降低溶液温度至53℃，控制搅拌速度130rpm,回流98min,降 低溶液温度至12℃，静置3h,溶液分层，取出油层，硝酸铵溶液洗涤，质量分数为62％乙腈洗涤，质量分 数为73％异丙醇洗涤，8.3kPa减压蒸馏，收集80--85℃的馏分，在质量分数为92％硝基甲烷中重结晶， 得晶体环氧溴丙烷652.12g，收率85％。

实例3：

在安装有蒸馏装置的反应容器中，加入1-氨基-3-溴-丙醇(2)5.6mol,质量分数为75％2-溴-苯酚溶液(3) 6.3mol,质量分数为25％溴化钾溶液800ml,氧化铝2.56mol,质量分数为55％己烷700ml,亚硫酸钠溶液 300ml,升高溶液温度至75℃，反应5h，降低溶液温度至55℃，控制搅拌速度150rpm,回流110min,降低 溶液温度至13℃，静置5h,溶液分层，取出油层，碘化钠溶液洗涤，质量分数为65％乙腈洗涤，质量分数 为75％异丙醇洗涤，8.5kPa减压蒸馏，收集80--85℃的馏分，在质量分数为95％硝基甲烷中重结晶，得 晶体环氧溴丙烷698.15g，收率91％。