[发明专利]一种枸橼酸莫沙必利片剂及其制备方法

说明书

本发明涉及一种枸橼酸莫沙必利片剂及其制备方法，由如下方法制备，将枸橼酸莫沙必利溶解在冰醋酸中，加入介孔二氧化硅，搅拌均匀，在搅拌条件下将氢氧化钠水溶液加在此溶液中，枸橼酸莫沙必利与介孔二氧化硅复合物析出，过滤，干燥，然后再与填充剂、崩解剂混合，制粒，干燥，干颗粒中加入润滑剂，压片而成。与现有技术相比，本发明制备的片剂在水中溶出迅速，制备工艺简单，适合工业化生产。

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种枸橼酸莫沙必利片剂及其制备方法。

背景技术

枸橼酸莫沙必利(Mosapride Citrate)，化学名为4-氨基-5-氯-2-乙氧基-N-[[4-(4-氟苄基)-2-吗啉基]甲基]苯甲酰胺枸橼酸盐，为白色或类白色结晶性粉末，无臭，微苦。熔点143～145℃。易溶于二甲基甲酰胺和吡啶，微溶于甲醇，难溶于95％乙醇，不溶于水或乙醚。

枸橼酸莫沙必利是新型的第三代胃动力药，主要用于功能性消化不良伴有胃灼热、嗳气、恶心、呕吐、早饱、上腹胀等消化道症状。该药能增强胃肠运动，但不影响胃酸分泌，同时无锥体外系反应和腹泻等副作用，且耐受性良好。

口服固体制剂进入体内后，均需经过溶出过程，才能透过生物膜被机体吸收。但由于枸橼酸莫沙必利为难溶性药物，几乎不溶于水，在枸橼酸莫沙必利口服固体制剂的实际生产中经常遇到溶出度低甚至不合格的问题；且由于枸橼酸莫沙必利在制剂中的含量较低，在制备时难以充分混匀，在进行溶出度检测时经常存在有高有低、片间溶出差异较大的问题。在临床迫切需要速效、高效制剂的时候，解决难溶性药物因溶解度小、溶出慢而致生物利用度低的问题一直是制药工业的一大难题。

CN 101816639 B公开了一种含有枸橼酸莫沙必利的片剂及其制备方法。将枸橼酸莫沙必利加入无水乙醇中，60℃～65℃水浴加热至完全溶解后加入水溶性载体材料并搅拌使其溶解，然后将溶液转至旋转蒸发仪中，60℃减压蒸除乙醇，制成固体分散体，然后进行进一步加工成片剂，工艺较为复杂。

CN 101273973 B公开了一种用粉末直接压片制备的含有枸橼酸莫沙必利的药物组合物及其制备方法。发明中要求片剂快速崩解，但对于难溶性药物而言，快速崩解后，药物也不一定能溶解于溶出介质中。

CN 104188927 A公开了一种枸橼酸莫沙必利片剂，将枸橼酸溶解在乙醇中，加入枸橼酸莫沙必利原料，搅拌使溶解，干燥，然后将此混合物与药学上可接受的辅料混合，压片。但是工艺相对繁琐。

发明内容

现有技术中，对于提高枸橼酸莫沙必利溶解度的问题，均未见报道，我们知道，对难溶性药物枸橼酸莫沙必利而言，只要能提高溶解度，溶出度自然会有相应的提高。而且，对应于胃酸分泌少的患者，溶出条件不应苛刻，发明人确定用25转/min的转速，而非更高的转速，以模拟体外溶出条件。

而提高溶解度的方法，最常用的即是减小原料粒径。发明人首先考虑到，将枸橼酸莫沙必利粉碎，但即使粉碎到D90＝20微米，仍然难以快速溶出。发明人采用多次微粉化技术，粒径粉碎到D90为450nm左右，对应于制剂的10min溶出度为90％，溶出仍不完全，仍不能快速起效。

在上述实验基础上，发明人意识到，单独靠粉碎技术，很难将药物溶出度再提高。现有技术中，有将莫沙必利溶解在枸橼酸的乙醇溶液中，然后将此溶液干燥，再与药学上可用的辅料上压片，可能会提高溶出度，但是不可避免的增加了酸的用量，服用顺应性差。

考虑到枸橼酸莫沙必利在冰醋酸中易溶，发明人考虑可以在药物的冰醋酸溶液中，加入碱性物质，利用酸碱中和原理，将药物析出，过滤，干燥即得到超细粉的枸橼酸莫沙必利，实验结果测得，细粉D90＝120nm，将细粉在辅料上制粒，然后再干燥，与润滑剂混合，压片，结果15min溶出度在94％。取得了较好的效果。但是，在放大实验时，细粉粒径明显增加，发明人考虑可能是药物聚集导致粒径增加，因此，发明人拟选用一种载体材料以吸附枸橼酸莫沙必利细粉，经过大量实验，发明人选用介孔二氧化硅作为载体材料，得到了快速溶出的枸橼酸莫沙必利片剂。