[发明专利]吡咯酰胺类化合物及其制备方法与用途

说明书

本发明公开了一种Ⅰ所示的吡咯酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、晶型、水合物或溶剂合物：其中，R₁选自氢、羟基、氰基、卤素、羧基等；R₂、R₃分别或同时选自氢、羟基、氰基、卤素、羧基、C₁～C₆的烷基等；R₄选自羟基、巯基、氨基取代的苯基或环氧酮基团。本发明提供的式Ⅰ所示的新化合物，表现出了良好的去乙酰化酶抑制活性，具有预防和/或治疗由组蛋白去乙酰化酶活性异常所导致疾病的潜力；同时，本发明新化合物对不同的肝癌细胞具有良好的抑制活性，具有临床应用的前景。

技术领域

本发明涉及一种吡咯酰胺类化合物及其制备方法与用途，具体涉及一种具有组蛋白去乙酰化酶抑制活性的吡咯酰胺类化合物及其制备方法与用途。

背景技术

在机体中控制细胞生长的基因失活是肿瘤发生的一个标志。引起基因失活的外遗传机制主要包括DNA甲基化，组蛋白乙酰化和染色质高级结构中其他成分的修饰，这些修饰改变染色质构型，导致基因转录调节发生变化，基因转录的失调引起细胞增殖失常，从而导致肿瘤产生。

40多年前，Allfrey等就认识到组蛋白的乙酰化过程和真核细胞基因转录调控密切相关(Allfrey VG，Faulkner R，Mirsky AE.Acetylation and methylation ofhistones and their possible role in the regulation of RNA synthesis[J].ProcNatl Acad Sci USA，1964，51：786-794)。组蛋白乙酰化对于真核细胞的转录调控起核心作用。组蛋白的乙酰化修饰发生在N-端进化保守的赖氨酸残基的ε-氨基上，在H3和H4上的修饰较H2A和H2B更为普遍，比较重要的乙酰化位点是H3上的Lys⁹和Lys¹⁴，以及H4上的Lys⁵，Lys⁸，Lys¹²及Lys¹⁶。HAT的乙酰化作用使组蛋白N端赖氨酸的氨基乙酰化，氨基上的正电荷被消除，DNA分子本身所带有的负电荷利于DNA构象的展开，核小体的结构变得松弛，有利于转录因子和协同转录活化子与DNA分子的接触，组蛋白乙酰化可以激活特定基因转录表达。相反的，组蛋白的去乙酰化作用不利于特定基因(如：Rb，p21，p27)的表达。组蛋白的乙酰化和去乙酰化成为特定基因表达的切换开关(Thiagalingam S，Cheng KH，Lee HJ，etal.Histonedeacetylases：unique players in shaping the epigenetic histone code[J].Ann N Y Acad Sci，2003，983：84-100)。

组蛋白乙酰化作用受一对功能相互拮抗的蛋白酶组蛋白乙酰化转移酶(HATs)和组蛋白去乙酰化酶(HDACs)调控。在正常细胞中，这一对酶处于动态平衡状态。一般情况下，组蛋白乙酰化水平增强与基因转录活性增强有关，而乙酰化水平过低与基因表达抑制有关(Forsberg EC，Bresnick EH.Histone acetylation beyond promoters：long-rangeacetylation patterns in the chromatin world[J].Bioessays，2001，23(9)：820-830)。研究发现，HDAC过度表达并被转录因子募集，导致特定基因的不正常抑制，从而导致肿瘤和其他疾病；而抑制HDAC的活性将引起许多癌细胞的生长抑制和凋亡(Somech R，Izraeli S，J Simon A.Histone deacetylase inhibitors-a new tool to treat cancer[J].CancerTreat Rev，2004，30(5)：461-472)。因此，HDAC已成为目前抗肿瘤药物研发领域最新和最热门的靶标。