[发明专利]利用HPLC测定艾氟康唑原料药及其制剂中有关物质的方法

说明书

本发明公开了一种利用HPLC测定艾氟康唑原料药及其制剂中有关物质的方法，所述方法的分析条件为：色谱柱采用十八烷基硅烷键合硅胶柱；以甲酸盐缓冲液与第一有机溶剂的混合溶剂作为流动相梯度洗脱。采用该方法可以将艾氟康唑原料药及其制剂中有关物质在同一色谱条件下进行快速高效的分离，有效控制原料药和制剂的质量。该检测方法专属性强、精密度高、准确性强、操作方便，可有效控制产品质量。

技术领域

本发明属于药物分析技术领域，具体而言，本发明涉及一种利用HPLC(高效液相色谱法)测定艾氟康唑原料药及其制剂中有关物质的方法。

背景技术

灰指甲(onychomycosis)是一种发生在人指(趾)甲上的传染性疾病的俗称，是由一大类称做病原真菌的微生物感染引起，致病菌先侵入远端甲下甲床，甲床下角质增生、增厚，甲板可变为白色、棕色至灰褐色，表面凹凸不平，失去光泽，甲板缺失、松脆。该病目前治疗效果不佳，很大程度上是由于现有治疗方法存在一定的局限性。目前，非处方或处方外用药提供的疗效十分有限，在用药的同时往往需要频繁清创，或刮、切割或去除指甲。处方口服药则由于药物相互作用和严重的安全性问题而应用十分有限。

现有技术中，治疗灰指甲的最佳疗法是外用疗法，其中尤以局部涂药的方式最为简便。外用抗真菌剂的疗效最直接，其中涂剂对甲板有极佳的渗透力，在病甲板的外侧涂药后可以渗透到甲板内侧，能直接发挥抑菌或杀菌活性。

艾氟康唑(Efinaconazole)是一种新型的三唑类抗真菌药物，是由加拿大DOW制药公司研发，于2014年6月6日获得美国FDA批准上市，商品名为Jublia(含艾氟康唑质量分数为10％的外用溶液)。Jublia是首个外用三唑类抗真菌药，可局部涂用，通过一种独特的内置用量控制型指甲刷进行涂敷，该药能很快干燥，无需除去过量的药物，主要用于治疗由红色毛癣菌、石膏样毛癣菌引起的手、足藓(即灰指甲)，同时无需顾虑系统性副作用，如药物相互作用或急性肝损伤，副作用极小。

然而，目前分析艾氟康唑原料药及其制剂中有关物质的方法仍有待改进。

发明内容

本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提供一种快速分析分离艾氟康唑降解产物、工艺副反应杂质和中间体的高效液相色谱法，从而实现了艾氟康唑原料药及其制剂中有关物质在同一色谱条件下的分离测定。

艾氟康唑的化学名称为(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-亚甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇，其结构式为：

艾氟康唑合成采用路线：

艾氟康唑原料药及其制剂有关物质有以下三个来源：一为本品合成过程中带入的原料、中间体、降解物；二为合成反应中生成的副产物；三为贮存过程中由于环境的影响产生的降解产物，主要有：

杂质1为原料：1-(((2R,3S)-2-(2,4-二氟苯基)-3-甲基环氧乙基-2-基)甲基)-1H-1,2,4-三唑；

杂质2为副反应产物、非对映异构体杂质：(2S,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-亚甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-丁醇；

杂质3为副反应产物：E-(3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-亚甲基哌啶-1-基)-1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-1-丁烯；

杂质4为副反应产物：(2R,3R)-2-(2,4-二氟苯基)-3-(4-亚甲基哌啶-1-基)-1-(4H-1,2,4-三唑-4-基)-2-丁醇；

杂质5为副反应产物：(R，E)-3-(2,4-二氟苯基)-4-(1H-1,2,4-三唑-1-基))-2-羟基-3-丁烯；