[发明专利]神经刺激性哌嗪的合成

说明书

本申请是申请号201080046515.5，申请日为2010年8月24日，名为“神 经刺激性哌嗪的合成”的发明专利申请的分案申请。母案的全部内容在此通过 引用全文纳入本文用于所有目的。

相关申请的交叉引用

本申请要求2009年8月24日提交的美国临时专利申请61/236,477的优先 权。该申请的内容通过引用纳入本文。

技术领域

本发明涉及可用作神经发生剂的化合物及其盐的合成方法。更具体地，本 发明涉及偶联有苄基和烟酸部分的双取代哌嗪类的制备方法。

背景技术

通过引用纳入本文的美国专利7,560,553描述了作为神经发生剂的多种化 合物，包括本文描述其合成的一类化合物。因此，根据本发明所述方法制备的 化合物可用于治疗能得益于用人海马多能干细胞/祖细胞以及神经元祖细胞的 增殖/分化促进神经发生的多种疾病。此类疾病包括：阿尔茨海默氏病、轻度认 知障碍、痴呆、卒中、创伤性脑损伤、脊髓损伤、精神分裂症等。本发明提供 的合成方法避免了管控物质(如苄基哌嗪)的使用。

发明内容

本发明方法使用哌嗪和取代烟酸作为起始原料，所用哌嗪的环氮中其一被 保护或者通过仅在一个环氮上进行选择性反应，并且最终提供在环氮中其一上 包含苄基取代的双取代哌嗪。所述合成还可包括将此双取代哌嗪转化成合适的 盐。因此，本发明的一个方面涉及式(1)化合物的合成方法：

式中

R¹是烷基；

R²是H或者烷基；

R³和R⁴各自独立地是烷基、烯基、卤素、芳基、杂芳基、芳基烷基、杂 芳基烷基、NR₂、SR、或OR，其中R是烷基或芳基；

n为0、1或2；

m为0、1、2或3；

该方法包括使式(2)化合物

与下式化合物

反应，式(2)中R³、R⁴、m和n如式(1)中所限定且L是离去基团，另一式中R¹和R²如式(1)中所限定。

可通过使式(3)化合物

与下式化合物

或者下式化合物

反应形成亚胺，然后还原所述亚胺获得式(2)的化合物，式(3)中R³和n如式(1) 中所限定且L是离去基团，其它式中R⁴和m如式(1)所限定且L′是离去基团。

相应地，可通过使式(4)的化合物

与下式化合物

反应，然后除去保护基或者利用未经保护的哌嗪选择性地偶联一个氮来获得式 (3)的化合物，式(4)中R³和n如化学式(1)中所限定且L是离去基团，另一式中 Pr是保护基。采用保护基的反应可通过如下方式完成：在肽偶联剂存在下使式 (4)的化合物与经保护的哌嗪发生缩合，或者将式(4)的化合物转化成相应的苯 甲酰卤并在弱碱的存在下加合经保护的哌嗪。

式(1)的化合物也可转化成合适的酸加成盐，例如硫酸盐、磷酸盐、氢卤酸 盐、柠檬酸盐、富马酸盐、甲苯磺酸盐或苯磺酸盐。单盐和双盐均可形成。

附图简要说明

图1显示方案1中步骤1B的最佳工艺。

图2显示方案1中步骤2的最佳工艺。

图3显示方案1中步骤3和步骤4的最佳工艺。

图4显示方案1中步骤5的最佳工艺。

具体实施方式

已证实，式(1)的化合物及其盐，特别是式1E的化合物及其盐具有神经发 生活性，如上面引用的美国专利7,560,553中所述。本发明涉及这些化合物的 改进的合成方法，如下面实施例1-5中所说明。

更概括地说，这些化合物的合成包括以下步骤。

方案1