[发明专利]一种不对称合成普瑞巴林的制备方法

权利要求书

1.一种不对称合成普瑞巴林的制备方法，其特征在于，以3-异丁基戊二酸酐为起始原料，通过手性的硫脲铵盐催化作用下，与硫醇发生不对称醇解生成硫醇酯；硫醇酯先后通过与叠氮磷酸二苯酯和苄醇反应，生成苄氧羰胺甲基硫醇酯；然后通过水解，氢化还原得到普瑞巴林；

包括以下反应步骤：

(1)酸酐的不对称醇解：3-异丁基戊二酸酐在手性的硫脲铵盐催化剂下和硫醇发生不对称醇解，生成右旋的硫醇酯；

(2)苄氧羰胺甲基硫醇酯的合成：不对称醇解得到的右旋的硫醇酯，先后与叠氮磷酸二苯酯和苄醇反应，生成左旋苄氧羰胺甲基硫醇酯；

(3)水解反应:左旋苄氧羰胺甲基硫醇酯在碱性双氧水条件下水解得到左旋苄氧羰氨基甲基己酸；

(4)催化氢化:左旋苄氧羰氨基甲基己酸在Pd/C催化下氢化得到普瑞巴林；

步骤(1)所述的手性硫脲铵盐催化剂为

其中X-为手性硫脲铵盐的负离子，包括Cl-，Br-，I-，BF4-。

2.根据权利要求1所述的不对称合成普瑞巴林的方法，其特征在于，步骤(1)所述的硫醇，基团R代表各种烷基或者芳基，具体包括乙硫醇、正丙硫醇、异丙硫醇、正丁硫醇，仲丁硫醇、叔丁硫醇、苯硫醇、苄硫醇。

3.根据权利要求1所述的不对称合成普瑞巴林的方法，其特征在于，步骤(1)所述的不对称醇解反应介质为乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、氯仿、甲苯或二甲苯；所述的不对称醇解反应温度为-30～50℃；所述的不对称醇解反应时间为5～48h。

4.根据权利要求1所述的不对称合成普瑞巴林的方法，其特征在于，步骤(1)所述的手性硫脲铵盐的催化量为0.01～10mol％。

5.根据权利要求1所述的不对称合成普瑞巴林的方法，其特征在于，步骤(2)所述的反应介质为甲苯/三乙胺、甲苯/三丙胺，环己烷/三乙胺、环己烷/三丙胺、正己烷/三乙胺、正己烷/三丙胺；温度为10～100℃；反应时间为5～48h。

6.根据权利要求1所述的不对称合成普瑞巴林的方法，其特征在于，步骤(3)所述的水解反应的介质为四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺。

7.根据权利要求1所述的不对称合成普瑞巴林的方法，其特征在于，步骤(3)所述的水解反应的碱为LiOH、NaOH、KOH、Ca(OH)₂的一种或几种；反应温度0～80℃；反应时间为1～10h。

8.根据权利要求1所述的不对称合成普瑞巴林的方法，其特征在于，步骤(4)所述的氢化反应的介质为乙醇、甲醇、异丙醇、正丁醇；催化剂用量为0.01～1wt；催化氢化压力为1～20bar；氢化温度为0～60℃。