[发明专利]一种制备盐酸噻氯匹定的方法

说明书

技术领域

本发明属于有机化合物合成技术领域，具体地，涉及一种制备盐酸噻氯匹定的方法。

背景技术

盐酸噻氯匹定是一种抗血小板聚集药，抗血栓药噻氯匹啶的活性成分，用于预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其它动脉的循环障碍性疾患。心脑血管疾病就是心脏血管和脑血管的疾病统称，泛指由于高脂血症、血液黏稠、动脉粥样硬化、高血压等所导致的心脏、大脑及全身组织发生缺血性或出血性疾病。是一种严重威胁人类，特别是50岁以上中老年人健康的常见病，随着世界人口平均寿命的提高，人口老龄化日益严重，三高人群已经是一个不容忽视的问题。我国每年心血管类疾病的发病率都在提高，心血管类临床用药随之增加，盐酸噻氯匹定虽然是一个上市已久的老药，但是因其疗效好，副作用小，价格低廉，属于国家低价药范畴，无论是在国内还是在国际上仍被广泛使用。

但是现有技术盐酸噻氯匹定的合成路线，如图1所示，以噻吩乙胺为原料，经亚胺化、环合、缩合，最后成盐制得盐酸噻氯匹定。由于盐酸噻氯匹定原有生产工艺陈旧，噻吩乙胺作为起始原料，原料价格高，导致生产成本偏高。盐酸噻氯匹定作为一个老产品、低价药，高成本的合成路线显然已经不适合进行工业化生产。此外，合成路线中关环反应都使用了甲醛或者多聚甲醛作为关环试剂，甲醛本身毒性较大，而且容易发生聚合反应，导致关环过程中副产物较多，纯化比较困难，不仅影响了产品的收率，也导致最终产品质量不高。因此，为了提高产品的收率和质量，降低产品成本，满足市场需求和保证企业自身经济利益，对盐酸噻氯匹定生产工艺技术的改进势在必行。

发明内容

发明目的：针对现有技术中存在的不足，本发明提供了一种制备盐酸噻氯匹定的方法，反应条件温和，生产成本低，产品收率高、质量好，便于工业化生产等优点。

技术方案：本发明提供了一种制备盐酸噻氯匹定的方法，以噻吩乙醇作为原料，在缚酸剂的作用下，先和对甲苯磺酰氯反应对羟基进行保护活化羟基；再和邻氯苄胺进行缩合反应；然后在酸性条件下，和1，3-二氧五环进行关环反应得盐酸噻氯匹定，具体的，包括以下步骤：

（1）将溶剂、摩尔比为1:1.1-1.4的噻吩乙醇和对甲苯磺酰氯加入到反应装置，控制温度在0-5℃，于搅拌条件下滴加碳酸钾；

（2）升温至20-25℃保温反应1-3小时；

（3）向步骤（2）的反应液中加入水洗涤2-3次；

（4）取溶剂层，再向其中加入邻氯苄胺，加热升温至80-95℃反应2-4小时；

（5）降温至20-25℃搅拌1-3小时后过滤；

（6）滤液中加入水，搅拌条件下调节体系pH值到8.5-9；静置分层；

（7）上层溶剂层继续调节pH到5-5.5；

（8）冷却至0-5℃搅拌析晶2-6小时后过滤；

（9）滤饼经50-60℃真空干燥后得缩合物酸盐；

（10）将步骤（9）所述的缩合物酸盐以及1，3-二氧五环和盐酸加入到反应装置，搅拌下升温至80-95℃反应4-8小时；

（11）冷却至5-10℃搅拌析晶1-3小时后过滤；

（12）滤饼用1，3-二氧五环洗涤后，经50-60℃真空干燥后得盐酸噻氯匹定。

本发明所述的制备盐酸噻氯匹定的方法，方法简洁，反应条件温和，生产成本低，并且反应整体收率高。其中，选用价格低廉的噻吩乙醇为起始原料，经对甲苯磺酰基保护后，与邻氯苄胺缩合，然后关环成盐得盐酸噻氯匹定。缩合反应使用过量的邻氯苄胺自身也可以作为缚酸剂，促进反应向正方向进行。此外，其反应中产生的对甲苯磺酸盐过滤出来后碱化游离后可以循环套用，大大减少了废物的排放，较少了对环境的污染，也降低了产品成本。此外，原有合成工艺中使用甲醛作为关环试剂，反应副产物较多，收率偏低，质量稳定。本发明使用1，3-二氧五环作为关环试剂，1，3-二氧五环既做为溶剂，又作为反应试剂。在酸性条件下进行关环，反应温和，质量稳定。不仅弃用了甲醛这种高毒性的化学试剂，而且反应基本定量，关环收率达到95%以上，大大降低了产品成本，而且由于基本无副反应，其反应后生成的乙二醇可以回收利用，也减少了污染物的排放，减少了对环境的污染，且后处理简便，具有很大的推广价值。

进一步的，上述的制备盐酸噻氯匹定的方法，所述步骤（12）后还包括盐酸噻氯匹定精制过程，所述精制过程包括以下步骤：

（1）将真空干燥后得盐酸噻氯匹定和无水乙醇加入到反应装置，搅拌条件下加热至70-75℃；

（2）盐酸噻氯匹定完全溶解后加入活性炭；