[发明专利]一种含氨基酸片段的膦酸酯衍生物的制备方法及抗肿瘤应用

权利要求书

1.一种含氨基酸片段的膦酸酯衍生物的制备方法，其特征反应式如下：

反应条件a.碳酸氢钠或三乙胺，b.Et₃N，c.DCC/DMAP或EDCI/DMAP或HBTU/DIPEA，d.CH₃OH和CH₃COCl；其中，R为1-5个碳的烷基，R₁为H或卤素或硝基或1-3个碳的烷基，R₂为H或1-5碳的烷基或苯甲基或吲哚-2-甲基或羟甲基或巯甲基或对羟基苯甲基或氨基甲酰甲基或氨基甲酰乙基或CH₂CH₂CH₂或HOCH(CH₃)，与R₂直接相连的碳原子为R或S构型。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征是：制备步骤为：

1)制备中间体1：将氨基酸溶于四氢呋喃中，冰水浴，加入氨基酸1-3倍摩尔量的碳酸氢钠或三乙胺，然后加入1-2倍摩尔量的(Boc)₂O，冰水浴反应30-60min，再室温反应15-20h，反应液用乙酸乙酯萃取，弃去上层，用酸调节pH，再用二氯甲烷萃取，合并下层有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩溶剂，即得；

2)制备中间体2：将亚磷酸酯与芳香醛按1:1.5摩尔比投料加入三颈瓶中，然后加入1-2倍摩尔量的三乙胺，40-80℃反应1.5h，再在室温反应24h，除去三乙胺，重结晶，即得；

3)制备中间体3：取中间体1和中间体2按1:1摩尔比投料，加入反应瓶中，冰盐浴加入1倍摩尔量的缩合剂DCC/DMAP或EDCI/DMAP或HBTU/DIPEA，以二氯甲烷为溶剂，溶解缩合剂，室温反应10-12h，除去不溶物，浓缩溶剂，柱层析法分离纯化，即得；

4)制备目标化合物(I)：取反应瓶，加入乙酸乙酯作为溶剂，依次加入1倍摩尔比量的甲醇和1倍摩尔量的乙酰氯，反应3-5h，然后将0.5-1倍摩尔量的中间体3溶于乙酸乙酯中，加入反应瓶，冰水浴下反应8-10h，减压浓缩，得粘稠液体，柱层析法分离纯化，真空干燥，即得目标化合物(I)。