[发明专利]一种制备吡咯酰胺类化合物的中间体化合物及其制备方法与应用

说明书

本发明公开了一种制备吡咯酰胺类化合物的中间体化合物，如式Ⅰ所示：其中，R₁、R₂、R₃、R₄分别或同时选自氢、羟基、氰基、卤素、羧基、磺酰基、C₁～C₆的烷基、C₁～C₆的烷氧基、C₁～C₆的氨基烷基、C₂～C₆的酰胺基、C₂～C₆的氨酰基、C₃～C₆的杂环基、C₃～C₆的杂环烯基、苯氧基、苯基或取代的苯基。利用本发明式Ⅰ化合物制备吡咯酰胺类化合物的工艺路线短，操作简便，生产效率高，能耗低，安全、环保，可以方便地获得具有良好去乙酰化酶抑制活性的咯酰胺类化合物。

技术领域

本发明涉及一种制备吡咯酰胺类化合物的中间体化合物及其制备方法与应用。

背景技术

在机体中控制细胞生长的基因失活是肿瘤发生的一个标志。引起基因失活的外遗传机制主要包括DNA甲基化，组蛋白乙酰化和染色质高级结构中其他成分的修饰，这些修饰改变染色质构型，导致基因转录调节发生变化，基因转录的失调引起细胞增殖失常，从而导致肿瘤产生。

40多年前，Allfrey等就认识到组蛋白的乙酰化过程和真核细胞基因转录调控密切相关(Allfrey VG，Faulkner R，Mirsky AE.Acetylation and methylation ofhistones and their possible role in the regulation of RNA synthesis[J].ProcNatl Acad Sci USA，1964，51：786-794)。组蛋白乙酰化对于真核细胞的转录调控起核心作用。组蛋白的乙酰化修饰发生在N-端进化保守的赖氨酸残基的ε-氨基上，在H3和H4上的修饰较H2A和H2B更为普遍，比较重要的乙酰化位点是H3上的Lys⁹和Lys¹⁴，以及H4上的Lys⁵，Lys⁸，Lys¹²及Lys¹⁶。HAT的乙酰化作用使组蛋白N端赖氨酸的氨基乙酰化，氨基上的正电荷被消除，DNA分子本身所带有的负电荷利于DNA构象的展开，核小体的结构变得松弛，有利于转录因子和协同转录活化子与DNA分子的接触，组蛋白乙酰化可以激活特定基因转录表达。相反的，组蛋白的去乙酰化作用不利于特定基因(如：Rb，p21，p27)的表达。组蛋白的乙酰化和去乙酰化成为特定基因表达的切换开关(Thiagalingam S，Cheng KH，Lee HJ，etal.Histonedeacetylases：unique players in shaping the epigenetic histone code[J].Ann N Y Acad Sci，2003，983：84-100)。