[发明专利]在微流体装置中产生热熔化曲线的方法和设备在审

专利信息
申请号: 201511020147.8 申请日: 2007-02-09
公开(公告)号: CN105586403A 公开(公告)日: 2016-05-18
发明(设计)人: S·A·桑德伯格;M·R·纳普;I·T·奈特;D·J·伯勒斯;A·鲁里森;W·B·董;A·法班斯;A·博兰凯;E·多隆;R·莫逖;M·斯拉特 申请(专利权)人: 凯乐普生命科学公司;佳能美国生命科学公司
主分类号: C12Q1/68 分类号: C12Q1/68;C12M1/34
代理公司: 中国国际贸易促进委员会专利商标事务所 11038 代理人: 谭玮
地址: 美国加*** 国省代码: 美国;US
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摘要:
搜索关键词: 流体 装置 中产 生热 熔化 曲线 方法 设备
【说明书】:

本发明是申请日为2007年2月9日的中国专利申请200780012761.7的分 案申请,原申请的发明名称为“在微流体装置中产生热熔化曲线的方法和 设备”。

技术领域

本发明涉及生物材料微流体装置上的表征。更具体地,本发明的 实施方案涉及在微流体装置上测定生物材料的热特性。

背景技术

进行化学或生化分析、测试、合成或制备时,对待测试的物质或 成分进行大量分开的操作,包括测量、等分、转移、稀释、混合、分 离、检测、培养等。微流体技术使这些操作小型化并将它们整合,使 得可以在一个或几个微流体装置中进行这些操作。

例如,已经研发了在微粒体系统中进行生物测试的初创微流体方 法,如Parce等在发明名称为“微量流体装置中的高通量筛选测试系 统”的U.S.专利No.5,942,443中以及Knapp等在发明名称为“闭环 生化分析仪”的PCT公开No.WO98/45481中所述的那些。此外,Stern 在U.S.专利No.6,670.153中已经开发了用于进行温度介导反应的微 流体装置。

在许多科学领域中特别关注的一种生物测试是检测和定量各种分 子间的结合。例如,筛选各种化合物或分子以测定它们怎样相互结合 或它们怎样结合特定的目标分子在许多研究领域中是非常重要的。例 如,在药物研究中常常使用筛选大的分子文库。可以相对于特定的受 体筛选“组合”文库(其包括所产生的化合物的集合)来测试可能的 配体的存在以及来定量任何可能的配体的结合。

存在各种方法来表征分子之间的结合。这些方法中的许多涉及量 热分析。等温量热法(ITC)和差示扫描量热法(DSC)是这些方法的 实例。通过测量结合反应的热参数,量热法可以用来测试分子间结合 的存在,通过检测另一个分子结合一个分子时发生的分子热变性位移。 可以通过指示剂染料的荧光来监控分子的热变性位移(这可以为分子 熔化曲线中所表示的),该指示剂染料仅结合选择的分子构象状态。 或者,在一些情况中,可以通过分子之一的内在荧光的改变来测定分 子之间的结合。

分子间结合的表征在核酸的表征中也是一种重要的工具。例如, Knapp等在发明名称为“用于高通量遗传分析的系统”的U.S.公开的 申请No.2002/0197630中讨论了使用熔化曲线分析来检测单核苷酸多 态性(SNP)。分子熔化曲线(和分子熔化曲线之间的差异)还可以用 来检测和分析核酸之间的序列差异。例如,可以通过测量热参数、指 示剂染料/分子的荧光、荧光偏振、介电性能等来监控核酸的热变性曲 线。

本领域受欢迎的其他方法将是可以在微流体装置上进行快速结合 测试的方法,该方法使用最少的化合物和试剂。本发明通过提供使用 分子熔化曲线进行结合测试的方法和微流体装置,描述并提供了这些 和其他特征。根据以下的综述,本发明的这些和其他特征将更清楚。

发明内容

本发明提供了使用分子熔化曲线在微流体装置中进行结合测试的 方法、系统、试剂盒和设备。可以将待测试的分子流过装置中的微通 道,任选分子在其中暴露于其他的分子组成,例如,荧光指示剂分子 和/或待测试分子的结合伴侣。然后将涉及的分子加热(和/或冷却) 并在一定的温度范围内测量分子的可检测特性。从所得到的数据,构 建热特性曲线,这使得可以测定和定量所涉及分子的结合亲和性。

在一个方面中,提供了在微流体装置中产生至少一种分子的热特 性曲线的方法。该方法包括使分子流入微通道中,加热微通道中的分 子,在加热过程中检测分子的至少一种可检测特性,和,从该数据产 生分子的热特性曲线。所提供的方法包括观察一种或多种分子的至少 一种物理特性的变化,例如,荧光,这是由例如打开或变性或由分子 的一个或多个其他的物理特征的改变而引起的,这是响应温度的改变 并且作为结合的结果。

该方法适用于各种类型的分子相互作用,包括蛋白、酶、核酸(双 链或单链的)、配体、肽核酸、辅因子、受体、底物、抗体、抗原、 多肽等与一种或多种其他的分子或部分的那些作用。本发明的方法还 适用于包括两种或多种分子的复合物的分子,例如,与第二种酶、配 体、肽核酸、辅因子、受体、底物复合的酶,或其他这样的组合。

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