[发明专利]一种依折麦布中间体的催化合成方法

说明书

本申请公开了一种依折麦布中间体3‑[(2R,5S)‑5‑(4‑氟苯基)‑2‑[(S)‑[(4‑氟苯基(氨基)]][4‑R₁氧基]苯基]甲基]‑1‑氧代‑5‑[(三甲基硅)氧]苯基]‑4‑苯基‑(4S)‑2‑噁唑烷酮的催化合成方法，通过采用AlCl₃/SiO₂催化剂或SO₄^2‑/TiO₂固体酸催化剂代替了原有的四氯化钛和异丙醇钛催化剂，降低了环境污染和对生产设备的要求，解决了催化剂的分离和回收问题，使依折麦布的大规模连续生产成为可能。

技术领域

本申请涉及一种依折麦布中间体3-[(2R,5S)-5-(4-氟苯基)-2-[(S)-[(4-氟苯基(氨基)]][4-R₁氧基]苯基]甲基]-1-氧代-5-[(三甲基硅)氧]苯基]-4-苯基-(4S)-2-噁唑烷酮的合成方法，属于药物合成领域。

背景技术

依折麦布片是一类新型降胆固醇药物，是一种选择性胆固醇吸收抑制剂，主要阻断胆固醇的外源性吸收途径。它通过作用于胆固醇转运蛋白抑制肠道内胆固醇的吸收。并且，依折麦布几乎不通过细胞色素P450酶代谢，与其他药物间的相互作用少，安全性和耐受性良好。

依折麦布(Ezetimibe)别名依折替米贝、依替米贝，最早由先灵葆雅(Schering—Plough)公司和默克(Merck)公司共同研制开发成功。2002年10月25日美国FDA批准上市，商品名为艾泽庭后在加拿大，日本，欧盟，中国等均已上市。在中国上市的商品名为益适纯剂型为片剂，规格：10mg/片，用于原发性高胆固醇血症、纯合子家族性高胆固醇血症、纯合子谷甾醇血症的治疗。

依折麦布及其中间体的合成主要是以四氯化钛和异丙醇钛为催化剂的均相催化有机合成方法，其存在成本高、环境污染、对生产设备和原料含水量的要求高、难以连续反应、催化剂难以回收等问题。

发明内容

根据本申请的一个方面，提供一种依折麦布中间体3-[(2R,5S)-5-(4-氟苯基)-2-[(S)-[(4-氟苯基(氨基)]][4-R₁氧基]苯基]甲基]-1-氧代-5-[(三甲基硅)氧]苯基]-4-苯基-(4S)-2-噁唑烷酮的催化合成方法，通过采用AlCl₃/SiO₂催化剂或SO₄^2-/TiO₂固体酸催化剂代替了原有的四氯化钛和异丙醇钛催化剂，降低了环境污染和对生产设备的要求，解决了催化剂的分离和回收问题，使依折麦布的大规模连续生产成为可能。

本申请所述的依折麦布中间体，是通过以下步骤生产依折麦布工艺的中间体：

第一步：缩合反应

第二步：环合反应

第三步：水解反应

第四步：重结晶提纯

用有机溶解对水解反应后的粗品，进行重结晶提纯，得到高纯度的依折麦布。

本申请所述依折麦布中间体的催化合成方法，即为上述步骤中的第一步，其特征在于，将含有化合物A和化合物B的原料，与AlCl₃/SiO₂催化剂或SO₄^2-/TiO₂固体酸催化剂接触反应，制备所述依折麦布中间体；

所述化合物A是(4S)-3-[(5S)-5-(4-氟苯基)-5-羟基戊酰基]-4-苯基-1,3-氧氮杂环戊烷-2-酮，结构式如式I所示：