[发明专利]沙格列汀中间体的制备方法

说明书

本发明公开了一种沙格列汀中间体化合物的制备方法。该方法包括以下步骤：醚类有机溶剂中，酸存在下，在亚铜催化剂和锌粉催化下，将化合物I和二溴甲烷反应，即可。该制备方法成本价格低廉、环境污染较少、操作简便，可以适用于工业化产业。

技术领域

本发明涉及一种沙格列汀中间体的制备方法。

背景技术

沙格列汀ONGLYZA^TM(saxagliptin沙格列汀片)是一种高效DPP-4受体抑制剂，通过选择性抑制二肽基酶-4，可以升高内源性胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like Peptide-1，GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素释放多肽(Glucose-dependent InsulinotropicPeptide，GIP)水平，从而调节血糖。多项沙格列汀临床研究相继发表，一致证实了其降低HbA1c、空腹血糖(FPG)、餐后血糖(PPG)水平及良好的耐受性和安全性作用。

专利CN102070451A、CN200380109631报道了沙格列汀(saxagliptin)化学名为(1S，3S，5S)-2-{(2S)-2-氨基-2-(3-羟基三环-1-金刚烷基)乙酰基}2-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲腈，经过关键中间体(1S，3S，5S)-3-(氨基羰基)-2-氮杂双环-[3.1.0]己烷-2-甲酸叔丁酯(即化合物4)缩合、水解等步骤得到，结构式如下所示：

其中，化合物4具有3个手性中心，有如下几种合成方法：

专利CN102070451A、CN200380109631、WO2008081399、WO2011079114、US2015087626及文献J.Org.Chem.2014，79，p6233-6243；B.Med.Chem.22(2014)p1383-1393；B.Med.Chem.21(2013)p5725-5737；B.Med.Chem.24(2014)p1983-1986公布了一种使用二乙基锌/二碘甲烷体系构筑环丙基片段来制备化合物4的方法，路线如下：

另有专利CN1968925A、WO20060116157、WO2004052850及文献TetrahedronLetters，2013，vol.54，#49p6722-6724公布了一种采用二乙基锌/氯碘甲烷合成化合物4的方法，路线如下：

文献Ding，Ding；Pan，Xianhua；Yu，Wansheng；Li，Xiaojun；Chen，Suke；Liu，Feng；Heterocycles；vol.91；nb.4；(2015)；p719-726报道了一种由锌粉、二碘甲烷在X溴化亚酮等催化下合成化合物4的方法，路线如下：

上述几种方法，均使用了高活性的二碘甲烷、氯碘甲烷。二碘甲烷、氯碘甲烷为基因毒性化合物，受到严格的管制。二碘甲烷批供应量较小，该类试剂价格昂贵，工业化成本较高，对环境不友好、污染较为严重。工艺过程中二乙基锌容易失活、反应条件要求较为苛刻文献中报道反应温度-20℃，反应过程要求严格的无水无氧操作。因此采用上述试剂制备化合物4成本高，且批量受到限制，直接导致产品沙格列汀的制备成本较高。

目前广泛的认为，Simmons-Smith反应的机理为卡宾协同加成机理，烯 胺结构中由于受到N原子的影响，发生Simmons-Smith反应的难度较大，文献中报道含有的烯胺结构的化合物发生Simmons-Smith环丙化反应均为采用高活性的二碘甲烷、氯碘甲烷，而用活性较低的环丙化试剂难以发生环丙化反应。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是为了克服现有技术中制备沙格列汀中间体的工艺原料昂贵、工业化成本高、反应条件严苛、对环境不友好等问题，而提供了一种沙格列汀中间体的制备方法。该制备方法成本价格低廉、环境污染较少、操作简便，可以适用于工业化产业。