[发明专利]一种大环内酯类化合物

说明书

本发明涉及一种如式Ⅰ所示的大环内酯类化合物及其药学上可接受的盐。本发明所述化合物是抗菌剂，可用于治疗各种细菌和原生动物感染。本发明还涉及所述化合物的制备方法及其药物组合物，

本申请为2013年8月23日提交的申请号为201310373556.0的同名中国发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及新的4-取代的-9-脱氧-8A-氮杂-(8A-烷基)-8A-高红霉素A衍生物，及其光学活性体、药学上可接受的盐，包含它们的制备方法以及所述化合物的药物组合物。本发明还涉及该衍生物用于制备治疗和/或预防细菌感染、原生动物感染类疾病。

背景技术

大环内酯作为一类重要的抗感染类药物，因其抗菌活性好，无过敏反应，副作用小，安全性高，经过五十年的发展，已成为临床应用仅次于β-内酰胺类抗生素的第二大类抗感染药物，在临床治疗上具有重要的地位。红霉素作为第一代大环内脂抗生素，曾广泛用于治疗金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌、溶血链球菌以及肺炎支原体等引起的感染，尤其适用于青霉素过敏者，然后由于对酸性介质不稳定性致使其应用受到限制。阿奇霉素为代表的第二代大环内脂抗生素解决了此问题，并在药效和药物动力学方面有了极大地改善。阿奇霉素(9-脱氧-9A-甲基-9A-氮杂-高红霉素A)是Bright(美国专利US4474768)和Kobrehe(美国专利US4517367)等发现的第一个15元环大环内脂抗生素。它是红霉素经肟化、贝克曼重排与内酯环上引入一个氮原子，然后经过还原、甲基化而得到一类特殊大环内脂抗生素。其突出特点是：对酸性介质稳定，组织渗透型号、血浆半衰期长、临床适应症广、疗效显著和不良反应少。特别是阿奇霉素具有更广泛的抗菌谱，具有抑制革兰阴性杆菌如流感嗜血杆菌等具有良好的抗菌活性，弥补了大环内脂抗生素在抗革兰阴性菌方面的不足。

泰拉霉素(Tulathromycin)它是以二氢高红霉素为起始原料，先对2′位保护，然后对其4″位进行氧化、环合，经过还原脱除2′位保护，然后经过胺化成盐得到泰拉霉素。是一种新近上市且为动物专用的大环内酯类半合成抗生素。我国农业部在2008年第957号公告中首次允许泰拉霉素在动物生产中使用。泰拉霉素主要用于放线杆菌、支原体、巴氏杆菌、副嗜血杆菌引起的猪、牛的呼吸系统疾病。具有用量少、一次给药、低残留和动物专用等众多优点。

但是，随着对抗生素的广泛使用，特别是持续、不当使用，对目前广泛使用的大环内酯抗生素如阿奇霉素、泰拉霉素等都产生了耐药性，给临床治疗带来了极大困难。并且急性毒性试验证明泰拉霉素口服毒性较大。

发明内容

鉴于此，本发明的主要目的在于提供一种如下结构通式Ⅰ的大环内酯类化合物及其药学上可接受的盐，

其中，R＇为H或C₁～C₆烷基；

R₁选自H、羟基、甲氧基、炔丙基、芳烃基和氮杂环；

R₂为羟基；

R₃为-CH₂R，其中R为H或含有或不含杂原子的有机基团，所述杂原子选自O、N、S和卤素；

R₄选自H、乙酰基和苄氧羰基。

在本发明所述化合物中，优选地，R₃为-CH₂NR₂₀R₃₀或-CH₂SR₄₀，其中R₂₀、R₃₀和R₄₀均独立地为H或含有或不含杂原子的有机基团，所述杂原子选自O、N、S和卤素，且R₂₀和R₃₀间可选择地键连成环。