[发明专利]一种原研制品质头孢他啶及其药物制剂

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域，尤其涉及一种头孢他啶及其药物制剂。

背景技术

头孢他啶是对抗绿脓杆菌有突出疗效的抗生素，是重要的第三代半合成 头孢菌素类抗生素品种之一，具有杀菌力强，抗菌谱广的特点，在临床上得 到广泛应用，是目前市场上最新的且销售量较大的头孢类药物之一。

目前，头孢他啶的合成方法主要为以头孢他啶侧链酸为原料，在有机碱 的催化下与二硫化二苯并噻唑(DM)反应，生成头孢他啶侧链酸活性酯； 然后再与7-氨基-3-(1-吡啶甲基)头孢烯酸(7-APCA)经过一系列反应制备出头 孢他啶。

金城医药“第三代头孢抗菌素活性酯中间体关键技术”与药品制剂质量 密切相关，活性酯是影响第三代头孢抗菌素制剂内在质量的关键因素，并通 过国际先进水平代表帝斯曼、罗氏公司、日本明治、山德士等公司审计，用 于生产原研制品质的头孢曲松钠、头孢噻肟钠、头孢他啶、头孢唑肟、头孢 地嗪、头孢克肟、头孢地尼等。“第三代头孢抗菌素活性酯中间体关键技术 及产业化”项目获得国家科技进步二等奖，济南大学、山东金城医药化工股 份有限公司为主要完成单位，山东金城医药化工股份有限公司的获奖证书号： 2011-J-213-2-06-D02。山东金城医药化工股份有限公司及其下属公司中山市 金城道勃法制药有限公司研制与产业化头孢他啶活性酯、头孢他啶、注射用 头孢他啶为获奖项目内容产品,即国家科技进步奖药品。

其中头孢他啶侧链酸活性酯的合成主要有以下方法：

傅德才等采用二氯甲烷与甲苯混合物作为反应溶剂，在碱性条件下，头 孢他啶侧链酸与DM、三苯基膦反应生成头孢他啶侧链酸活性酯。此方法的 缺点是甲苯与二氯甲烷混合溶剂中夹杂有少量未反应的头孢他啶侧链酸，不 易于产物的纯化，三苯基膦价格昂贵，生产成本高。

王庆全等以头孢他啶侧链酸为原料，二氯甲烷为反应溶剂，三乙胺为催 化剂，DM、三苯基膦反应生成头孢他啶侧链酸活性酯。此方法的缺点是以 二氯甲烷为溶剂，产品溶解度太大，使收率偏低，三苯基膦价格昂贵，生产 成本高。

因此，对于现有的头孢他啶的合成路线，在制备头孢他啶侧链酸活性酯 与头孢他啶盐酸盐的过程中，使用的缩合剂三苯基膦具有高毒性，成本高， 反应副产物三苯氧磷和DM无法有效回收，废水废渣量大且难处理，不利于 工业生产。

发明内容

有鉴于现有技术的上述缺陷，本发明提供一种原研制品质头孢他啶的制 备方法，对头孢他啶侧链酸活性酯的合成方法进行了的改进，不用使用高毒 性的缩合剂三苯基膦，反应后的废液废渣能充分回收再利用，此方法安全、 成本低、产率高、产品质量好，利于工业生产。

为实现上述目的，本发明提供了一种头孢他啶的制备方法，其特征在于， 包括以下步骤：

(a)在甲苯和乙腈的混合溶剂中，加入头孢他啶侧链酸和二硫化二苯 并噻唑，再依次加入苯胺、2-甲基吡啶，然后滴加亚磷酸三乙酯，反应完毕 后降温，得到粗品；

(b)粗品精制得到头孢他啶侧链酸活性酯，第一母液进行回收处理；

(c)在混合溶剂中，加入头孢他啶侧链酸活性酯和7-APCA，滴加三乙 胺，反应完毕后，降温析晶，过滤得到头孢他啶叔丁酯，第二母液进行回收 处理；

(d)头孢他啶叔丁酯经水解和纯化步骤后得到头孢他啶。

优选地，步骤(c)中所述混合溶剂为甲醇和二氯甲烷。

优选地，步骤(a)中亚磷酸三乙酯的重量为头孢他啶侧链酸的15～20％。

优选地，所述第一母液和第二母液回收处理步骤包括：

(e)第一母液和第二母液进行浓缩，加水，25℃以下滴加双氧水，控温 20～30℃搅拌后抽滤，滤液暂存，滤渣于40～50℃鼓风干燥得到二硫化二苯并 噻唑；

(f)将滤液用甲苯萃取，合并有机相，浓缩，减压蒸馏，收集120～130 ℃馏分，得到磷酸三乙酯。

优选地，所述双氧水的重量为浓缩废渣重量的60～70％。

优选地，步骤(e)得到的二硫化二苯并噻唑和步骤(f)得到的磷酸三 乙酯再利用于所述步骤(a)。

优选地，所述水解步骤包括：

(g)将头孢他啶叔丁酯在稀盐酸与甲酸混合溶剂中水解，反应完毕后加 入丙酮，结晶后抽滤得到头孢他啶盐酸盐。