[发明专利]一种布瓦西坦的制备方法

说明书

本发明提供了一种布瓦西坦的制备方法，本发明所述布瓦西坦的制备方法为：在碱性试剂存在下，丙二酸二酯与(R)‑环氧氯丙烷反应得到内酯(II)，内酯(II)与乙基金属试剂反应，得到中间体(III)，而后脱羧得到(R)‑4‑丙基‑二氢呋喃‑2‑酮(IV)，之后在卤代开环试剂作用下开环反应得到(R)‑3‑卤代甲基己酸或(R)‑3‑卤代甲基己酯(V)，使其与(S)‑2‑氨基丁酰胺或其可接受的盐反应得到布瓦西坦。本发明的制备方法可以直接制备高纯度(HPLC>99％)和立体旋转性的布瓦西坦(手性HPLC>98％)，不使用硅胶柱分离纯化或者手性制备柱分离纯化，避免了繁琐的分离提纯步骤，降低了成本，更加适合于工业生产。

技术领域

本发明属于药物合成领域，涉及一种布瓦西坦的制备方法。

背景技术

布瓦西坦(Brivaracetam)，结构式如下(I)，化学名称为(S)-2-((R)-3-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺

布瓦西坦是由比利时制药商UCB最新开发，属于第3代抗癫痫药物,是一种新型的突触囊泡蛋白2A(SV2A)高亲和性配体，同时对电压依赖性钠离子通道亦有一定的抑制作用。2005年，布瓦西坦获得FDA及欧盟批准用于治疗罕见症状性肌阵挛癫痫发作，目前正在进行包括癫痫部分发作辅助治疗的多项III期临床试验研究，研究结果表明布瓦西坦对于全身性癫痫发作具有较好的疗效。

Benoit M.(J.Med.Chem.2004,47,530-549)报道了2(5H)-呋喃酮与丙基溴化镁反应得到4-丙基-二氢呋喃-2-酮，三甲基碘硅烷与呋喃酮开环反应及酰氯化得到3-(碘甲基)己酰氯，再与(S)-2-氨基丁酰胺关环过硅胶柱分离纯化得到(S)-2-(3-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺，通过手性制备设备分离得到，布瓦西坦--(S)-2-((R)-3-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺，反应路线如下：

在这条路线要使用硅胶柱分离纯化，最终产品还需要采用手性制备柱分离纯化。生产成本高，工业可行性差。

WO2007031263公开了以2-己烯基酸乙酯为起始原料，通过Macheal加成得到3-硝甲基己酸甲酯，氢化还原关环得到4-丙基吡咯烷酮，手性制备色谱得到(R)-4-丙基吡咯烷酮，再与2-溴丁酸甲酯反应得到2-((R)-3-丙基吡咯烷-1-基)丁酸甲酯，然后氨解得到2-((R)-3-丙基吡咯烷-1-基)丁酰胺，最后通过制备色谱分离得到布瓦西坦，反应路线如下：

这条路线要使用硅胶柱分离纯化，最终产品需要采用手性制备柱分离纯化。生产成本高，工业可行性差。