[发明专利]间氯甲基苯甲酸叔丁酯的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种抗肿瘤药物中间体的合成方法，特别涉及一种间氯甲 基苯甲酸叔丁酯的合成方法。

背景技术

抗肿瘤药物的系统化研究始于20世纪40年代，从氮芥治疗恶性淋巴 瘤获得成功以后，药物在抗肿瘤领域的研究得到深入发展，并建立抗肿瘤 物的实验模型和筛选方法来进行寻找新药的研究，对合成的化合物，动植 物和微生物的代谢产物进行了大量筛选，找到了多种具有抗肿瘤活性的肿 瘤药物。其中，间氯甲基苯甲酸叔丁酯作为一种抗肿瘤新药的中间体，有 着广泛的应用前景。该化合物的下游抗肿瘤药物已经被证实对于肿瘤细胞 模型XF-488等有显著的细胞毒性。因此，该化合物的制备对于抗肿瘤药物 的研发和癌症的治疗具有重要的意义。

间氯甲基苯甲酸叔丁酯的常规的合成方法用间氯甲基苯甲酸为原料， 用甲苯作溶剂，与N,N-二甲基二叔丁基缩醛回流反应得到。该合成方法原 料不易得到，并且反应杂质较多，后处理繁琐，反应选择性较差，没有实 际应用的价值。

发明内容

本发明的目的在于提供一种间氯甲基苯甲酸叔丁酯的合成方法，原料来 源广、工艺温和易控、设备简单、原料充足、价格便宜、易于工业化生产。 本发明解决其技术问题所采用的技术方案是：

一种间氯甲基苯甲酸叔丁酯的合成方法，以间甲基苯甲酸为起始原料，通 氯气取代反应得间氯甲基苯甲酸，间氯甲基苯甲酸经酯化反应后得间氯甲 基苯甲酸叔丁酯。

本发明的反应方程式为：

作为优选，具体步骤如下：

(1)间氯甲基苯甲酸的制备

将间甲基苯甲酸和有机溶剂加入到反应器中，在冷却到0～10℃和镁光 灯照射下，向其中通入氯气进行取代反应4～6小时，取代反应通入的氯气 的质量为间甲基苯甲酸的0.45～1.05倍，经饱和食盐水水洗，干燥，减压除 去溶剂，洗涤，烘干制得间氯甲基苯甲酸；

(2)间氯甲基苯甲酸叔丁酯的制备

向反应器中加入步骤(1)制得的间氯甲基苯甲酸和有机溶剂，随后加 入叔丁醇，再加入吡啶，在冷却到-5～0℃下滴加磷酰氯进行酯化反应，磷 酰氯滴加时间为2～4小时，滴加完毕后再保温搅拌一个小时，然后自然升 至室温搅拌过夜，降温，加水静置分层，下层有机层用饱和食盐水水洗， 干燥，减压除去溶剂，乙酸乙酯重结晶，烘干后得间氯甲基苯甲酸叔丁酯。

吡啶是缚酸剂。磷酰氯滴加时间为2～4小时，慢速滴加，滴加完毕后 再保温搅拌目的是:防止反应过于激烈。

作为优选，步骤(1)间甲基苯甲酸与有机溶剂的质量比为1:2～8。

作为优选，步骤(1)镁光灯的功率为400-1000W。镁光灯照射的作用是光 催化剂，控制镁光灯的功率为400-1000W，反应效率高。

作为优选，步骤(2)间氯甲基苯甲酸和有机溶剂的质量比为1:2～8。

作为优选，步骤(2)间氯甲基苯甲酸和叔丁醇的质量比为1:2～4。

作为优选，步骤(2)间氯甲基苯甲酸和吡啶的质量比为1:2～4。

作为优选，步骤(2)间氯甲基苯甲酸和磷酰氯的质量比为1:2～4。

作为优选，步骤(2)用到的磷酰氯为反应前新蒸的，具体是将磷酰氯常压 蒸馏，收集103～104℃馏分，即蒸即用。因为磷酰氯放置久后会分解，因 此，使用前要对购买的磷酰氯重新蒸馏，即蒸即用，否则不但会影响收率， 还会影响产品品质。

作为优选，所述有机溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳或氯仿。

本发明的有益效果是：

1、所用的原料来源广，供应充足，价格便宜。

2、反应条件温和易于控制，无需复杂的实验设备，易于实际工业化生 产。

3、产率高，成本低廉。

具体实施方式

下面通过具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的具体说明。

本发明中，若非特指，所采用的原料和设备等均可从市场购得或是本 领域常用的。下述实施例中的方法，如无特别说明，均为本领域的常规方 法。

本发明的磷酰氯为市售，使用时磷酰氯为反应前新蒸的，具体是将磷 酰氯常压蒸馏，收集103～104℃馏分，即蒸即用。

实施例1

(1)间氯甲基苯甲酸的制备