[发明专利]一种依维莫司的制备方法

权利要求书

1.一种依维莫司的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：

1)以三乙胺为缚酸剂，将乙二醇在叔丁基二甲基氯硅烷反应，获得叔丁基二甲基羟乙氧基 硅烷；

2)将步骤1)获得的叔丁基二甲基羟乙氧基硅烷和三氟乙酸酐反应，获得叔丁基二甲硅氧基 三氟甲磺酸乙酯；

3)将西罗莫司和步骤2)获得的叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸乙酯反应，获得40-氧-[2-(叔丁 基二甲基硅烷基)氧]乙基西罗莫司；

4)将步骤3)获得的40-氧-[2-(叔丁基二甲基硅烷基)氧]乙基西罗莫司在稀盐酸的作用下获 得依维莫司粗品；

5)将步骤4)获得的依维莫司粗品经过制备液相纯化获得依维莫司；所述制备液相纯化为两 次正相制备色谱纯化。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括下列步骤：

1)将乙二醇和三乙胺用溶剂溶解，在-5℃±5℃下滴加叔丁基二甲基氯硅烷，升温至20℃± 5℃进行反应，经萃取、减压蒸馏和纯化获得叔丁基二甲基羟乙氧基硅烷；

2)将步骤1)获得的叔丁基二甲基羟乙氧基硅烷和缚酸剂溶解，然后与三氟乙酸酐在-20℃± 5℃下进行反应，纯化获得叔丁基二甲硅氧基三氟甲磺酸乙酯；

3)将西罗莫司和缚酸剂溶解，然后将步骤2)获得的叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸乙酯和缚酸 剂溶解后滴加至反应液中，升温至60℃～65℃进行反应，经萃取、减压蒸馏和纯化获得40- 氧-[2-(叔丁基二甲基硅烷基)氧]乙基西罗莫司；

4)将步骤3)获得的40-氧-[2-(叔丁基二甲基硅烷基)氧]乙基西罗莫司溶解，然后在-25℃ ±5℃下滴加稀盐酸，在-15℃±5℃下进行反应，初步纯化后获得依维莫司粗品；

5)将步骤4)获得的依维莫司粗品进行第一次正相制备液相纯化，收集杂质含量符合要求的 依维莫司，对杂质含量不合格部分的依维莫司再次进行浓缩，在相同条件下对杂质含量 不符合要求的样品进行第二次正相制备液相纯化，将最终符合质量标准的样品进行混合， 重结晶后获得依维莫司。

3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤1)所述溶剂，选自正己烷、正庚烷、石油 醚、环己烷中的一种或一种以上的混合液；步骤1)所述萃取，温度控制在-5℃～10℃。

4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤2)所述溶解，采用的溶剂选自正己烷、正 庚烷、石油醚、环己烷中的一种或一种以上的混合液；步骤2)所述缚酸剂选自N,N-二异 丙基乙胺、三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶中的一种或一种以上的混合液；步骤2)所述叔 丁基二甲基羟乙氧基硅烷、缚酸剂和三氟甲磺酸酐的摩尔投料比例依次为1:1.3:1.1。

5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤3)所述溶解，采用的溶剂选自苯、甲苯、 二甲苯、氯苯中的一种或一种以上的混合物；步骤3)所述缚酸剂，选自N,N-二异丙基乙 胺、三乙胺、吡啶、2,6-二甲基吡啶中的一种或一种以上的混合液；步骤3)所述西罗莫司、 叔丁基二甲基硅氧基三氟甲磺酸乙酯及缚酸剂的摩尔投料比例依次为1:6:10。

6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤4)所述溶解，采用的试剂选自甲醇、乙醇、 异丙醇、四氢呋喃中的一种或一种以上的混合液；步骤4)所述40-氧-[2-(叔丁基二甲基 硅烷基)氧]乙基西罗莫司和稀盐酸的摩尔投料比例为1:2。

7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤5)所述正相制备液相纯化，采用的洗脱剂 为正庚烷、正己烷、环己烷中的一种或几种与乙酸乙酯的混合溶液，采用规格为10μm、 的硅球作为色谱柱填料，洗脱方式为等度洗脱。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤5)所述正相制备液相纯化，采用的洗脱剂 为正庚烷和乙酸乙酯的混合溶液；所述正庚烷和乙酸乙酯的体积比为16:14。