[发明专利]一种曲格列汀包合物及其制备方法和应用在审

专利信息
申请号: 201511030387.6 申请日: 2015-12-31
公开(公告)号: CN105561326A 公开(公告)日: 2016-05-11
发明(设计)人: 黄文武;邹凌燕;王永祥;罗文卿;杜会静;张超 申请(专利权)人: 上海现代制药股份有限公司
主分类号: A61K47/48 分类号: A61K47/48;A61K31/513;A61P3/10
代理公司: 上海申汇专利代理有限公司 31001 代理人: 林炜
地址: 200137 *** 国省代码: 上海;31
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摘要:
搜索关键词: 一种 曲格列汀包合物 及其 制备 方法 应用
【说明书】:

技术领域

本发明属于药物化学领域,涉及一种曲格列汀,具体来说是一种曲格列汀包合物及其制 备方法和应用。

背景技术

二肽基肽酶IV(DPP-4)又被称为T细胞表面抗原CD26,是一种细胞表面的丝氨酸氨基 二肽酶,可引发肠促胰岛素(胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)) 的失活,而GLP-1和GIP在血糖调节中发挥着重要作用。抑制DPP-4,可增加血糖水平依赖 性胰岛素分泌,从而控制血糖水平。DPP-4抑制剂是首类可通过提高机体自身能力控制血糖 水平的新型2型糖尿病药物,可用作单药,也可与其它降糖药联用。其作用机制独特,具有 不产生低血糖、不引起体重增加以及副作用小等独特优势,引起胃肠道不良反应的发生率亦 很低。目前已上市的该类药物包括西格列汀(Sitagliptin)、维格列汀(Vildagliptin)、沙 格列汀(Saxagliptin)、阿格列汀(Alogliptin)和利格列汀(linagliptin)。

曲格列汀(Trelagliptin)为日本武田(Takeda)公司研发的DPP-4新型长效抑制剂, CAS号为865759-25-7,分子式C18H20FN5O2,分子量357.38,化学名称为2-[[6-[(3R)-3-氨基 -1-哌啶基]-3,4-二氢-3-甲基-2,4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟-苯甲腈;参考武田公 司申请的相关专利,其药用形式为琥珀酸盐,CAS号为1029877-94-8,分子式C18H20FN5O2·C4H6O4, 分子量475.47,其在85%乙腈水溶液中易溶,在水、二甲基甲酰胺中溶解,在甲醇中略溶, 在乙醇、丙酮中微溶。根据在日本2型糖尿病患者中完成的数个III期临床试验结果:曲格 列汀每周给药1次,通过选择性、持续性地抑制DPP-4可有效控制血糖水平,具有良好的安 全性和耐受性。武田公司于2014年03月在日本提交NDA上市申请,2015年3月获得上市批 准。

药物多晶型(Drugpolymorphism)是指药物存在两种或两种以上的不同晶型物质状态。 固体化学药物,由于其分子的排列形式及对称规律不同,同一种药物可以形成多种不同的晶 型固体物质状态,这种同一物质的不同晶型固体状态通常称为“多晶型现象”(polymorphism) 或“同质异晶现象”。专利文献检索结果显示:武田公司申请的专利(CN200780049086.5) 报道了曲格列汀琥珀酸盐的8种多晶型形式(即晶型A、B、C、D、E、F、G和无定形)及其 用途,所述多晶型形式通过采用不同的精制溶剂制备而得,而其组合物包括了只存在一种形 式、存在两种形式以及存在三种、四种或更多种形式(所有的组合)的组合物。四川海思科 制药有限公司申请的专利(CN201310056368.5)报道了曲格列汀游离碱的6种固态形式(即 晶型A、B、C、D、E和无定形)、其制备方法及其用途,所述多晶型固态形式通过采用不同的 精制溶剂制备而得,并限定单一晶型(A至E)固态形式的质量含量大于70%。该药物无化合 物专利,因此曲格列汀的研究开发及推广应用主要受其晶型专利的限制;而且,上述曲格列 汀晶型的制备,有的方法较为繁琐如研磨、冷冻干燥、高温热熔等,有的需要多种溶剂系统 反复重结晶,这可能造成产品得率降低,增大工业化生产的难度和成本;有的方法重现性不 好,存在不确定因素,易导致混晶问题。还有,药物多晶型在稳定性方面,可分为稳定型、 亚稳定型和不稳定型。通常,稳定型晶型药物的熔点高,化学稳定性较好;不稳定型的刚好 相反;亚稳定型则介于两者之间,但贮存过程中会向稳定型转变。如曲格列汀琥珀酸盐晶型 B暴露于环境条件下较易转变为晶型A。这些对于控制药物质量稳定是不利的。

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