[发明专利]一种盐酸厄洛替尼的制备方法

权利要求书

1.一种盐酸厄洛替尼的制备方法，其特征在于，该方法包括如下步骤：

1）以3，4-二羟基苯甲醛为原料，与盐酸羟胺或硫酸羟胺、甲酸钠反应将醛基转化为氰基得到化合物Ⅰ；

2）化合物Ⅰ和2-氯乙基甲基醚在碱和催化剂作用下反应得到化合物Ⅱ；

3）化合物Ⅱ在混酸中硝化得到化合物Ⅲ；

4）化合物Ⅲ在相转移催化剂四丁基硫酸氢铵（TBAB）的作用下与过氧化氢反应得到化合物Ⅳ，反应溶剂为二氯甲烷；

5）化合物Ⅳ还原得到化合物Ⅴ；

6）化合物Ⅴ与原酸酯、间氨基苯乙炔在催化剂下环化得到盐酸厄洛替尼，所述催化剂为Keggin型杂多酸或负载型Keggin型杂多酸盐，催化剂的摩尔用量为化合物Ⅴ的摩尔用量的0.03%～1%；

合成路线如下：

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2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤1）中，3，4-二羟基苯甲醛、盐酸羟胺或硫酸羟胺、甲酸钠的摩尔比为1：1～2：2～4，反应温度25～100℃，反应时间3～6小时；反应的溶剂为甲酸。

3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤2）中，反应的溶剂为二甲基甲酰胺或二甲亚砜；所述碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、三乙胺、二异丙基乙基胺、三甲胺、三丙胺或三正丁胺；催化剂为四丁基碘化铵、四丁基溴化铵或四丁基氯化铵。

4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤3）中，混酸为醋酸与硝酸、硫酸与硝酸、醋酸与发烟硝酸、醋酸与硫酸和发烟硝酸、或硫酸与发烟硝酸；反应温度为0-70℃。

5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤5）中，反应的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇或乙酸乙酯；催化剂为2％-20％含量的钯炭；还原试剂为氢气、甲酸、甲酸铵、铁粉、锌粉或保险粉。

6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤6）中，反应的溶剂为水、乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷或乙腈；所述原酸酯为原甲酸三乙酯、原甲酸三甲酯。

7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤6）中，所述化合物Ⅴ与原酸酯、间氨基苯乙炔的投料摩尔比为1：1.0~2.0：1.0~3.0。