[发明专利]Nedd4-2在帕金森病治疗中的应用

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技术领域

本发明涉及Nedd4-2在帕金森病治疗中的应用。

背景技术

帕金森病是一种中老年常见的神经系统变性疾病，临床上以静止性震颤、运动迟 缓、肌强直和姿势步态异常等运动系统症状为主要表现。最近几年帕金森病的非运动症状 逐渐引起人们的注意，这些症状不仅包括多汗、便秘等自主神经功能障碍，嗅觉减退，视空 间能力受损、记忆力下降等认知障碍和焦虑、抑郁等情绪障碍，而且还有幻觉、妄想等精神 障碍，严重者伴发痴呆。

目前公认帕金森病的发病机制为黑质多巴胺(dopamine,DA)能神经元变性缺失 和路易小体(Lewybody)形成^[6]，同时兴奋性毒性作用、环境因素、钙超载、线粒体功能障 碍、氧化应激过度、年龄老化以及神经干细胞随衰老发生退行性变等诸多因素参与了帕金 森病的发病过程^[7]。

根据帕金森病的发病机制，延缓黑质多巴胺能神经元的变性和补充多巴胺是治疗 的基本原则，基于此，目前，左旋多巴仍然是治疗帕金森病的“金标准”，它可以通过血脑屏 障，在多巴胺脱羧酶的作用下变成多巴胺，发挥替代疗法的作用，在疾病初期具有明显的缓 解作用，但长期服用容易出现直立性低血压、心律失常，并且易出现谵妄、幻觉等精神症状， 严重时出现异动症、剂末恶化现象、“开-关”现象等并发症，神经干细胞移植和基因治疗是 近几年新兴的治疗手段，但是因为成本和风险较高，尚不能用于临床的推广。

谷氨酸(glutamate,Glu)是哺乳动物中枢神经系统最主要的兴奋性神经递质，释 放到突触间隙，发挥作用后很快被位于星形胶质细胞和神经元胞膜上的兴奋性谷氨酸转运 体所终止。真核生物高亲和力谷氨酸转运体(excitatoryaminoacidtransporters, EAATs)分为GLAST(EAAT1)、GLT-1(EAAT2)、EAAC1(EAAT3)、EAAT4和EAAT5等5个亚型，其 中，GLAST和GLT-1主要表达于脑内的胶质细胞上，GLAST在小脑的Bergmann胶质细胞表达较 高，在脊髓和前脑也有少量表达，GLT-1主要表达于前脑、海马、大脑皮层和纹状体等部位， GLAST和GLT-1不仅可单独表达在不同神经胶质细胞，亦可同时表达于同一细胞的不同部 位。星形胶质细胞通过GLAST和GLT-1可以清除细胞间隙90%以上的谷氨酸，从而保护神经元 免受谷氨酸兴奋性毒性损伤^[8]。因为谷氨酸能突触没有降解递质的相应酶，只能通过突触 前重摄取终止递质的传递，所以，EAATs在清除递质、终止突触传递中起重要作用，同时， EAATs通过迅速移除兴奋性突触释放出的谷氨酸，有效维持了细胞外谷氨酸的低浓度，防 止了兴奋性扩布的发生，同时也限制了潜在的兴奋性毒性作用。

在帕金森病的众多病理机制中，兴奋性氨基酸的毒性作用一直是国内外研究的热 点，目前的研究证据提示，突触前NMDA受体的激活等参与了谷氨酸的过度释放，通过谷氨酸 受体介导的兴奋性神经毒性作用选择性导致黑质DA能神经元变性或坏死，在PD的发病中起 到重要作用^[9]。