[发明专利]包含多奈哌齐或其盐的经皮给药系统

说明书

本发明提供了一种由背衬层、含药基质层和脱模层组成的经皮给药系统，其中所述含药基质层包含(a)多奈哌齐或其药学上可接受的盐作为有效成分，(b)重均分子量范围为400000‑3000000的高分子量聚异丁烯和重均分子量范围为25000‑300000的低分子量聚异丁烯的混合物作为粘合剂，和(c)基于含药基质层的总重量，不超过3重量％的渗透增强剂。

技术领域

本发明涉及包含多奈哌齐(donepezil)或其盐的经皮给药系统。更具体地说，本发明涉及包含具有单层结构的含药基质层的经皮给药系统，其中含药基质层包含高分子量聚异丁烯和低分子量聚异丁烯的混合物作为粘合剂和不超过3重量％的渗透增强剂。

背景技术

患有阿尔茨海默氏病的患者显示出大部分大脑皮层中胆碱能神经元和乙酰胆碱分泌的的水平显著降低。因此，已知患者的认知损伤可以通过增加脑乙酰胆碱水平得到改善。乙酰胆碱酯酶抑制剂抑制乙酰胆碱酯酶(AChE)以增加脑乙酰胆碱的水平，从而用于治疗阿耳茨海默氏病症状。目前开发的乙酰胆碱酯酶抑制剂包括他克林(tacrine,1993)，多奈哌齐(1996)，利凡斯的明(rivastigmine,1999)和加兰他敏(galantamine,2001)，它们已被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗阿尔茨海默氏病。例如，Aricept^TM(Eisai)，即含多奈哌齐片剂，是每日一次在睡前服用的口服制剂。

同时，已知含多奈哌齐片剂的口服给药会引起胃肠道副作用，如腹泻，呕吐，食欲不振和肌肉痉挛。并且，患有阿尔茨海默氏病的患者应该每日一次(在睡前)重复用药，这导致使患者的依从性降低，从而使得难以连续地保持其药理作用。因此，预期含有多奈哌齐的经皮给药系统能避免通过口服给药的胃肠道副作用并提高患者的依从性。特别是，预期经皮给药系统通过长时间内以连续的方式释放药物物质来连续地保持所希望的药理作用。

已经公开了各种包含多奈哌齐或其盐的经皮给药系统。例如，包含多奈哌齐或其盐的经皮给药系统已在各种现有技术中公开，包括美国专利号6815454、美国专利公开号2009/0175929、美国专利公开号2010/0080842、美国专利公开号2012/0207816、WO2003/032960、韩国专利公开号10-2009-0101667、韩国专利公开号10-2011-0030349、韩国专利公开号10-2011-0109995等。

然而，现有技术中公开的大部分经皮给药系统涉及使用大量的各种渗透增强剂以克服药物物质的低皮肤渗透速率，这导致不良事件如皮疹或皮肤刺激。

而且，很难长时间(例如7天或更久)将皮肤渗透速率保持在理想的水平，而这对于改善患者依从性是必要的。例如，在WO2003/032960中公开的经皮给药系统的情况下，皮肤渗透速率达到2-2.5μg/cm²/小时的最大水平，然后迅速下降。在施用经皮给药系统48小时后，其皮肤渗透速率降低至约1μg/cm²/小时，这使得难以连续保持治疗效果。而且，已经公开了其中释放控制层插入两个或更多个含药层之间的经皮给药系统(例如韩国专利公开号10-2011-0030349、EP2399607等)。然而，具有多层结构的经皮给药系统有如在工业批量生产中制造工艺复杂和高生产成本的问题。

此外，经皮给药系统中药物物质的结晶引起各种问题，如粘合力降低、皮肤渗透速率变化和储存问题等，这使得难以将高浓度的药物物质并入经皮给药系统。美国专利公开号2010/0080842和2009/0175929已经公开了通过使用具有羧酸官能或羟基官能团的丙烯酸类压敏粘合剂，以及使用特定的渗透增强剂或多奈哌齐的特定晶形(B型晶体多态性)或特定的结晶抑制剂(即具有羧酸基团的(甲基)丙烯酸酯共聚物)所获得的经皮给药系统。然而，如果丙烯酸类压敏粘合剂用作经皮给药系统的基质，则由于压敏粘合剂层中多奈哌齐和丙烯酸类聚合物之间的相互作用，使得在该层中药物扩散被减慢，这也降低了药物从压敏粘合剂层到皮肤的移动。为了解决这个问题，韩国专利公开号10-2009-0101667公开了通过使用EVA(乙烯醋酸乙烯酯)粘合剂和松香酯树脂作为结晶抑制剂而获得的经皮给药系统。