[发明专利]作为PI3K、mTOR抑制剂的稠合喹啉化合物

说明书

相关申请

本申请要求2014年7月14日提交的美国临时申请62/024,192的权益。

技术领域

本发明涉及化合物、其制备方法、含有其作为活性成分的医药组合物、治疗与蛋白激酶相关癌症相关的疾病病况的方法、其作为药剂用于抑制如人类的温血动物中的mTor、pi3k降低效应的用途。

背景技术

磷脂酰环己六醇3-激酶(PI3K)信号轴会影响癌细胞生长、存活、运动性以及代谢，《临床肿瘤学杂志》28:1075-1083(J Clin Oncol 28:1075-1083)。丝氨酸-苏氨酸激酶哺乳动物雷帕霉素标靶(mammalian target of rapamycin，mTor)也在调节蛋白质转译、细胞生长以及代谢中同样起重要作用，《临床肿瘤学杂志》27:2278-2287。除其生理作用以外，PI3K家族的若干同工型涉及病理性过程和疾病。mTor信号传导路径的改变常见于癌症中，并且因此正积极寻找mTor作为治疗标靶。

本发明是基于发现式I化合物令人惊奇地抑制mTor或pi3k/mTor的效应。这些化合物为一类新的化合物，其具有对于治疗与以下各疾病相关的疾病病况有价值的有利药理学特性：各种癌症，如：但不限于结肠、肝脏、肺、前列腺、大脑、乳房的肿瘤；慢性髓细胞性白血病；巨球蛋白血症；骨髓纤维化；真性红细胞增多症；急性淋巴母细胞白血病；以及其它疾病，如：但不有限关节炎；自体免疫疾病；细菌感染；黄斑变性；多发性硬化症；神经变性。

结构或激酶抑制作用与本发明化合物类似的化合物的实例公开于以下文献中：WO2006122806、WO2008103636、WO2009155527、WO2004048365、WO07044698以及WO07044729。

发明内容

本发明涉及式I化合物：

其中

Q1和Q2独立地选自芳基、5-6元杂环基或9-11元双环杂环基；当R和R₁未呈现时，Q1为卤素。

Z为N或C-R；

R和R₁独立地选自H、卤素、卤素C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷基、-OR₇或-NR₇R₈；

R₂和R₃独立地选自H、卤素、-OH、-C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷氧基、-C₁-C₆烯基或-C₁-C₆炔基；

R₄和R₅独立地选自H、卤素、卤素C₁-C₆烷基、-C₁-C₆烷基、-OH、-C₁-C₆烷氧基、环烷基；或R₄与R₅可以为组合在一起以形成3-8元饱和或不饱和环，其可以为脂肪族环基或杂环基；