[发明专利]奥格列汀的关键中间体的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备用于合成名为奥格列汀(Omarigliptin)的二肽基肽酶-IV抑制剂的关键中间体的改进方法。

背景技术

本发明涉及制备用于合成二肽基肽酶-IV抑制剂(DP-IV)的关键中间体的便利方法。具体地，具有以下结构的名为奥格列汀或(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺的化合物：

是用作二肽基肽酶-IV的强效抑制剂的活性药物成分，因此，可用于治疗2型糖尿病、肥胖和高血压。

以Merck&Co.名义的专利公布WO2010/056708，公开了作为DP-IV的强效抑制剂且因此可用于治疗2型糖尿病的一类氨基四氢吡喃，并且尤其是第一次具体公开了上述化合物。

活性化合物(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺在实施例1中通过如下制备：将名为[(2R,3S)-2-(2,5-二氟苯基)-5-氧代四氢-2H-吡喃-3-基]氨基甲酸叔丁酯且具有以下结构的关键中间体2：

与名为2-(甲磺酰基)-2,4,5,6-四氢吡咯并[3,4-c]吡唑且具有以下结构的中间体5：

偶联，接着除去Boc保护基团。

中间体2的制备也在同一专利公布中作为包括从2,5-二氟苯甲醛开始的九个合成步骤的合成方法详细公开，并且最终产物通过柱层析提纯。

所述中间体2的较短的制备方法在US2009/0187028A1中被公开，其中其以四个步骤从名为“酮5”或[1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基]氨基甲酸叔丁酯且具有以下结构的化合物进行制备：

所述“酮5”以从N-(二苯亚甲基)甘氨酸乙酯开始并通过格式反应(Grignard reaction)在化合物2-溴-1,4-二氟苯上引入芳基基团的四个步骤进行制备。

在US2009/0187028A1中以实验室规模公开的相同程序在WO 2013003249中以工业规模公开，其中所述中间体2的制备再次通过下式的关键中间体(酮5)的制备来进行：

专利公布WO 2013003249还公开了如上所述利用与WO 2010/056708中公开的相同的合成子，但以数公斤规模制备所述活性成分(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H-基]四氢-2H-吡喃-3-胺。

因此从现有技术清楚的是，具有以下结构的化合物[1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基]氨基甲酸叔丁酯：

及其衍生物是用于制备名为(2R,3S,5R)-2-(2,5-二氟苯基)-5-[2-(甲磺酰基)-2,6-二氢吡咯并[3,4-c]吡唑-5(4H)-基]四氢-2H-吡喃-3-胺即奥格列汀的活性药物成分的有用的中间体。

现有技术中公开的制备[1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基]氨基甲酸叔丁酯的所述两种方法需要许多合成步骤、使用相当昂贵的起始材料例如2,5-二氟苯甲醛或2-溴-1,4-二氟苯、制备Weinreb酰胺和使用羰基二咪唑(CDI)。

此外，WO 2013003249中公开的制备化合物[1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基]氨基甲酸叔丁酯的工业方法的摩尔产率，当以实验室规模进行时，是大约70％，并且步骤A特别耗时，这是两个对于活性成分奥格列汀的工业生产均不是最佳的因素。

发明内容

因此，本发明解决的问题是提供制备[1-(2,5-二氟苯基)-1-氧代戊-4-炔-2-基]氨基甲酸叔丁酯及其类似物的改进方法的问题，所述方法允许避免以上关于已知的现有技术报道的缺陷。

该问题通过如在所附权利要求书中概括的制备用于合成奥格列汀的关键中间体的方法来解决，权利要求书的限定是本说明书的组成部分。

根据本发明的方法的其他特征和优点将从下文中报道实现本发明的实施例的描述中得到，所述实施例被提供作为说明而不是本发明的限制。

具体实施方式

本发明的目的是制备式(I)的化合物的方法：