[发明专利]氨基噻嗪化合物

说明书

本发明涉及新的氨基噻嗪化合物、包含该化合物的药物组合物、使用该化合物治疗生理障碍的方法以及用于合成该化合物的中间体和方法。

本发明属于治疗阿尔茨海默氏病和其它涉及淀粉样β(Aβ)肽的疾病和病症的领域，所述Aβ肽是一种神经毒性并且高度聚集性的淀粉样前体蛋白(APP)的肽片段。阿尔茨海默氏病是一种影响世界范围内数百万患者的破坏性神经变性病症。目前已批准上市的活性剂仅能为患者提供短暂的、对症的益处，鉴于此，在阿尔茨海默氏病的治疗中仍存在大量尚未满足的需求。

阿尔茨海默氏病的特征在于脑中Aβ的产生、聚集和沉积。已证实，完全或部分抑制β-分泌酶(β-位淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶；BACE)对小鼠模型中的斑块相关性和斑块依赖性病变有显著作用，这表明即使是Aβ肽水平的少量减少也可能引起斑块负荷和突触缺陷的长期显著减轻，由此提供显著的治疗益处，尤其是在阿尔茨海默氏病的治疗中。

WO 2014/013076公开了异硫脲衍生物，其是可用于治疗由Aβ肽引起的神经变性疾病、例如阿尔茨海默氏型痴呆的BACE抑制剂。US 8,158,620公开了具有BACE抑制活性的稠合的氨基二氢噻嗪衍生物，并且这些衍生物进一步被公开可用作由Aβ肽引起的神经变性疾病、例如阿尔茨海默氏型痴呆的有用治疗剂。

需要具有中枢神经系统(CNS)渗透性的BACE抑制剂以提供用于Aβ肽介导的病症例如阿尔茨海默氏病的治疗。本发明提供了一些新的化合物，这些化合物是BACE的抑制剂。另外，本发明还提供了一些具有CNS渗透性、具有改善的副反应特性和改进的物理化学性质例如提高的溶解度的新化合物。

因此，本发明提供了式I化合物或其可药用盐:

本发明还提供了治疗阿尔茨海默氏病的方法，该方法包括向需要所述治疗的患者施用有效量的式I化合物或其可药用盐。

本发明进一步提供了预防患者的轻度认知损伤向阿尔茨海默氏病进展的方法，该方法包括向需要所述治疗的患者施用有效量的式I化合物或其可药用盐。

本发明还提供了在患者中抑制BACE的方法，该方法包括向需要所述治疗的患者施用有效量的式I化合物或其可药用盐。

本发明还提供了抑制BACE-介导的淀粉样前体蛋白裂解的方法，该方法包括向需要所述治疗的患者施用有效量的式I化合物或其可药用盐。

本发明进一步提供了抑制Aβ肽的生成的方法，该方法包括向需要所述治疗的患者施用有效量的式I化合物或其可药用盐。

此外，本发明还提供了用于治疗的式I化合物或其可药用盐。此外，本发明还提供了用于治疗阿尔茨海默氏病的式I化合物或其可药用盐。本发明还提供了用于预防轻度认知损伤向阿尔茨海默氏病进展的式I化合物或其可药用盐。此外，本发明还提供了式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗阿尔茨海默氏病的药物中的用途。本发明还提供了式I化合物或其可药用盐在制备用于预防轻度认知损伤向阿尔茨海默氏病进展的药物中的用途。

本发明进一步提供了包含式I化合物或其可药用盐和一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药物组合物。在一个特定的实施方案中，该组合物还包含一种或多种其它治疗剂。本发明还包括用于合成式I化合物的新中间体和工艺。

术语“预防轻度认知损伤向阿尔茨海默氏病进展”包括减缓、阻碍或逆转患者由轻度认知损伤向阿尔茨海默氏病的进展。

本文所用的术语“治疗”包括制止、减缓、停止或逆转现有症状或病症的进展或严重程度。

本文所用的术语“患者”是指人。

术语“抑制Aβ肽的产生”是指在患者中降低Aβ肽的体内水平。

本文所用的术语“有效量”是指在以单一或多剂量施用给患者时，在接受诊断或治疗的患者中提供所需效果的本发明化合物或其可药用盐的量或剂量。

有效量可由作为本领域技术人员的主治诊断医师通过利用已知的技术以及观察在类似情况下所得到的结果来容易地确定。在确定对于患者的有效量中，主治诊断医师要考虑许多因素，包括但不限于:患者的种类；体格大小、年龄和一般健康状况；所涉及的具体疾病或病症；疾病或病症的程度或复杂情况或严重程度；个体患者的反应；所施用的具体化合物；给药方式；所施用的制剂的生物利用度特性；所选择的剂量方案；共同使用的药物和其它相关的情况。