[发明专利]制备2‑氯‑5‑甲基吡啶的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求根据2014年1月27日提交的美国临时申请号61/931,746的35 U.S.C.§119(e)的权益，其公开内容通过引用以其全部并入本文。

技术领域

本文描述的发明涉及用于制备2-氯-5-甲基吡啶的改善的方法。

2-氯-5-甲基吡啶是生产药物化合物和农药的有用的中间体。已描述了若干种制备该有用的化合物的方法。例如，参见WO1995015313及其中引用的参考文献。

已知通过使3-甲基吡啶N-氧化物与三氯氧磷反应，除了其它同分异构体2-氯-3-甲基吡啶、4-氯-3-甲基吡啶和3-氯-5-甲基吡啶之外，还获得2-氯-5-甲基吡啶(查阅Weissberger, Chemistry of Heterocyclic Compounds, Pyridine and its Derivatives, 第14卷, 增刊, 第2部分, 第112页)。该反应的主要产物是4-氯-3-甲基吡啶，并且2-氯-5-甲基吡啶的百分比通常在25%以下。美国专利号US 4897488描述了使用三氯氧磷(POCl₃)在碱性有机氮化合物和稀释剂的存在下在介于约-50 °C和50 °C之间的温度下，由3-甲基吡啶1-氧化物制备2-氯-5-甲基吡啶。此外，美国专利号5,099,025描述了2-氯-5-甲基吡啶的制备，其包括使3-甲基吡啶N-氧化物与磺酰氯或氨磺酰氯在碱性有机氮化合物和稀释剂的存在下在介于约-120 °C和150 °C之间的温度下反应。尽管这些方法提供了优于由Weissberger描述的3-甲基吡啶N-氧化物与三氯氧磷的反应的改善，但由这些方法获得的2-氯-5-甲基吡啶与2-氯-3-甲基吡啶的产率和比率使得这里仍存在对于制备产率增加和/或纯度提高的2-氯-5-甲基吡啶的改善的方法的持续需求。

本文描述的是由3-甲基吡啶N-氧化物 (II)制备产率改善且杂质(包括同分异构的2-氯-3-甲基吡啶)水平降低的2-氯-5-甲基吡啶 (I)的改善的方法。

(I)

(II)

通过以下条款描述本发明的若干示例性的实施方式：

一种制备2-氯-5-甲基吡啶的方法，所述方法包括步骤：

(a) 在约-20 °C至约20 °C的第一温度下使在稀释剂中的3-甲基吡啶N-氧化物与POCl₃和式(III)的受阻环状胺碱接触，

(III)

其中在各种情况下，从氢和C1-C4烷基中独立地选择R和R'，且其中至少一个R不是氢，且至少一个R'不是氢。

前述条款所述的方法，其进一步包括步骤：

b) 使在稀释剂中的3-甲基吡啶N-氧化物在与POCl₃，和受阻环状胺接触之前与氯化铝(AlCl₃)接触。

一种制备2-氯-5-甲基吡啶的方法，所述方法包括步骤：

(a) 在约-20 °C至约20 °C的温度下，使在稀释剂中的3-甲基吡啶N-氧化物与POCl₃、氯化铝(AlCl₃)和式(III)的受阻环状胺碱接触

(III)

其中在各种情况下，从氢和C1-C4烷基中独立地选择R和R'，且其中至少一个R不是氢，且至少一个R'不是氢。

前述两个条款中任一项所述的方法，其中每摩尔的3-甲基吡啶N-氧化物的AlCl₃的量为约0.1摩尔至约0.3摩尔。

前述条款所述的方法，其中每摩尔的3-甲基吡啶N-氧化物的AlCl₃的量为约0.2摩尔至约0.25摩尔。

前述条款中任一项所述的方法，其中所述稀释剂选自戊烷、己烷、庚烷、辛烷、环己烷、甲基环己烷、石油醚、石脑油、里格罗因(ligroin)、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、二氯苯、二乙醚、二丙醚、二异丙醚、二丁醚、甲基叔丁醚、乙二醇二甲醚、二甘醇二甲醚、四氢呋喃、二氧六环、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯、乙酸戊酯、乙腈和丙腈。

前述条款中任一项所述的方法，其中所述稀释剂是二氯甲烷。

前述条款中任一项所述的方法，其中每摩尔的3-甲基吡啶N-氧化物的POCl₃的量为约1至约5摩尔。