[发明专利]抗CD269(BCMA)人源化抗体

说明书

本发明涉及结合CD269(BCMA)的人源化抗体或抗体片段，从而破坏CD269和其天然配体(BAFF和APRIL)之间的相互作用，以及它们在治疗浆细胞介导的疾病如多发性骨髓瘤和自身免疫疾病中的用途。

技术领域

本发明涉及结合CD269(BCMA)的人源化抗体或抗体片段，从而破坏CD269和其天然配体(BAFF和APRIL)之间的相互作用，以及它们在治疗浆细胞介导的疾病如多发性骨髓瘤和自身免疫疾病中的用途。

背景技术

B细胞成熟抗原(BCMA)是肿瘤坏死因子受体超家族(TNFRSF)的第17个成员。它的天然配体是涉及(通过与进一步的配体相互作用)调节体液免疫、B细胞发育和内稳态的不同方面的B细胞激活因子(BAFF；也称为BLyS或TALL-1，TNFSF13B)以及增殖诱导配体。

BCMA在恶性浆细胞上高度表达，所述恶性浆细胞例如是骨髓B细胞非霍奇金淋巴瘤的多发性骨髓瘤(MM)，以及比MM更具侵略性并构成浆细胞紊乱的所有病例的约4％的浆细胞白血病(PCL)中的恶性浆细胞。除MM和PLC之外，还在患有霍奇金淋巴瘤的患者的霍奇金和里德-斯特恩伯格细胞(Hodgkin and Reed-Sternberg cells)上检测到BCMA(Chiu等人(2007)Blood109：729-739)。类似于它在浆细胞上的功能，结合于BCMA的配体显示了调节表达BCMA的多发性骨髓瘤细胞的生长和存活(Novak等人(2004)Blood103：689-694)。BAFF和APRIL通过BCMA的信号传导被认为是恶性浆细胞的促存活因子；因此，BCMA阳性肿瘤细胞的清除和/或配体-受体相互作用的破坏应改善多发性骨髓瘤和自身抗体依赖的自身免疫疾病的治疗结果。

目前存在多种可用于治疗多发性骨髓瘤的方法(Raab等人(2009)Lancet374：324-339)。化学疗法导致多数受试者仅能部分控制多发性骨髓瘤；仅极少数进行化学疗法导致完全消退。因此经常应用结合方法，通常涉及另外施以皮质类固醇，例如地塞米松或强的松。然而，皮质类固醇被副作用，例如减少骨密度所困扰。使用某人自己的干细胞(自体的)或使用来自近亲属或相配型的无血缘供体(异体的)的细胞，干细胞移植也被提出。在多发性骨髓瘤中，进行的多数移植是自体类型。虽然不是可治愈的，但是这样的移植在选择的患者中显示出延长生命(Suzuki(2013)Jpn J Clin Oncol 43：116-124)。可供选择地，最近沙利度胺和其衍生物已被应用于治疗但也与次佳的成功率和高成本相关。最近蛋白酶抑制剂硼替佐米(PS-341)被批准用于治疗复发性和难治性MM，并且被单独或与已确定的药物联合用于许多临床试验，导致令人鼓舞的临床结果(Richardson等人(2003)New Engl J Med348：2609-2617；Kapoor等人(2012)Semin Hematol 49：228-242)。联合治疗的成本是相对高的，并且成功率仍具有显著的改进的余地。由于同时使用多种药物时副作用的积累，治疗选择的联合也不是理想的。用于治疗浆细胞疾病，具体是多发性骨髓瘤的新方法是需要的。