[发明专利]用于通过抑制激活素B和/或GDF11来提高红细胞水平和治疗无效性红细胞生成的方法

权利要求书

1.用于在个体中提高红细胞水平或治疗或预防贫血的方法，包括向有此需要的个体施用有效量的抑制激活素B和GDF11的试剂。

2.权利要求1的方法，其中所述试剂在基于细胞的测定法中抑制激活素B和GDF11信号转导。

3.权利要求1或2的方法，其中所述试剂基本上不抑制激活素A。

4.权利要求1-3中任一项的方法，其中所述试剂在基于细胞的测定法中基本上不抑制激活素A信号转导。

5.权利要求1-4中任一项的方法，其中所述试剂基本上不结合激活素A。

6.权利要求1-5中任一项的方法，其中所述试剂还抑制GDF8、激活素A、激活素C、激活素E、GDF15、Nodal、BMP3、BMP3B、BMP9或BMP10中的一种或多种。

7.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述试剂是多特异性抗体。

8.权利要求7的方法，其中所述多特异性抗体结合以下中的两种或更多种：激活素A、激活素B、激活素C、激活素E、GDF11、GDF8、GDF15、Nodal、BMP3、BMP3B、BMP9和BMP10。

9.权利要求8的方法，其中所述试剂是结合激活素B和GDF11的双特异性抗体。

10.权利要求9的方法，其中所述双特异性抗体包含彼此相连的两种不同的单特异性抗体。

11.权利要求7-10中任一项的方法，其中所述抗体是嵌合抗体。

12.权利要求7-10中任一项的方法，其中所述抗体是人源化抗体。

13.权利要求7-10中任一项的方法，其中所述抗体是人抗体。

14.权利要求7-13中任一项的方法，其中所述抗体是单链抗体。

15.权利要求7-13中任一项的方法，其中所述抗体是F(ab’)₂片段。

16.权利要求7-13中任一项的方法，其中所述抗体是单链双抗体、串联单链Fv片段、串联单链双抗体、或包含单链双抗体和至少一部分免疫球蛋白重链恒定区的融合蛋白。

17.权利要求7-16中任一项的方法，其中所述抗体是双可变域免疫球蛋白。

18.权利要求7-17中任一项的方法，其中所述抗体包含异源部分。

19.权利要求18的方法，其中所述异源部分是糖、可检测标记物或稳定部分。

20. 权利要求1-6中任一项的方法，其中所述试剂是包含与SEQ ID NO:1的氨基酸29-109至少80%相同的氨基酸序列的GDF11/激活素B陷阱，并且其中所述GDF11/激活素B陷阱在SEQ ID NO:1的位置79处不包含酸性氨基酸。

21. 权利要求1-6中任一项的方法，其中所述试剂是包含与SEQ ID NO:1的氨基酸29-109至少80%相同的氨基酸序列的GDF11/激活素B陷阱，并且其中所述GDF11/激活素B陷阱以小于100 pM的K_D 结合激活素B。

22. 权利要求1-6中任一项的方法，其中所述试剂是包含与SEQ ID NO:1的氨基酸29-109至少80%相同的氨基酸序列的GDF11/激活素B陷阱，并且其中所述GDF11/激活素B陷阱对GDF11的K_D 比ActRIIB受体的野生型配体结合域的所述K_D 小至少2倍。

23. 权利要求1-6中任一项的方法，其中所述试剂是包含与SEQ ID NO:1的氨基酸29-109至少80%相同的氨基酸序列的GDF11/激活素B陷阱，并且其中所述GDF11/激活素B陷阱对激活素B的K_D 比ActRIIB受体的野生型配体结合域的所述K_D 小至少2倍。

24. 权利要求20-23中任一项的方法，其中所述GDF11/激活素B陷阱包含与SEQ ID NO:1的氨基酸29-109至少85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%相同的氨基酸序列。