[发明专利]普拉二烯内酯吡啶化合物和使用方法

说明书

本发明提供了新的普拉二烯内酯吡啶化合物，含有这种化合物的药物组合物，和使用作为治疗剂的所述化合物的方法。这些化合物可用于治疗癌症，尤其是其中靶向剪接体及其中突变的药物已知对其是有用的癌症。

背景技术

本发明提供了新的有机化合物和含有这种化合物的药物组合物。这些化合物可用于治疗癌症，尤其是靶向剪接体及其中的突变的药物被证明对其有用的癌症。

在真核生物中，新合成的信使RNA通常具有多个内含子，其被切除以提供成熟mRNA。所述剪接体是完成此任务的多亚基复合体。所述剪接体由五个小核RNA(snRNA；U1-6)以及多种蛋白组成。在剪接体基因中的突变已见于各种类型的癌症中。

例如，在剪接体的剪接因子3B亚基1(SF3B1)中的突变存在于多种癌症中并包含抗癌剂的靶标。这种癌症包括，但不限于，骨髓增生异常综合征(MDS)、白血病(例如慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、慢性粒-单核细胞性白血病(CMML)和急性髓细胞性白血病(AML))和实体瘤(例如乳腺癌和葡萄膜黑色素瘤)。

从细菌普拉特链霉菌(Streptomyces platensis)分离出的化合物(Sakai,Takashi；Sameshima,Tomohiro；Matsufuji,Motoko；Kawamura,Naoto；Dobashi,Kazuyuki；Mizui,Yoshiharu。Pladienolides,New Substances from Culture of Streptomycesplatensis Mer-11107.I.Taxonomy,Fermentation,Isolation and Screening。TheJournal of Antibiotics。2004,第57卷,No.3.)，其被称为普拉二烯内酯(pladienolide)并且在筛选血管内皮生长因子(VEGF)启动子的抑制剂时被发现，抑制由人VEGF启动子控制的报道基因的表达，其中已知该抑制是抗癌剂有用的作用机制。

这些化合物还在体外抑制U251人神经胶质瘤细胞的增殖。这些化合物中最有效的普拉二烯内酯B，其抑制VEGF-促进基因表达的IC₅₀为1.8nM，和抑制神经胶质瘤细胞增殖的IC₅₀为3.5nM。普拉二烯内酯B的结构是已知的(Sakai,Takashi；Sameshima,Tomohiro；Matsufuji,Motoko；Kawamura,Naoto；Dobashi,Kazuyuki；Mizui,Yoshiharu.Pladienolides,New Substances from Culture of Streptomyces platensisMer-11107.II.Physico-chemical Properties and Structure Elucidation.TheJournal of Antibiotics.第57卷,No.3.(2004))且已知普拉二烯内酯B靶向SF3b剪接体以抑制剪接并改变基因表达的模式(Kotake等人，Splicing factor SF3b as a target ofthe antitumor natural product pladienolide，Nature Chemical Biology 2007，3，570-575)。

一些普拉二烯内酯B化合物以及其他普拉二烯内酯化合物同样是已知的，如以下专利申请中所公开的：WO 2002/060890；WO 2004/011459；WO 2004/011661；WO 2004/050890；WO 2005/052152；WO 2006/009276；和WO 2008/126918。例如，普拉二烯内酯化合物，(8E,12E,14E)-7-((4-环庚基哌嗪-1-基)羰基)氧基-3,6,16,21-四羟基-6,10,12,16,20-五甲基-18,19-环氧二十三-8,12,14-三烯-11-内酯，也称为E7107，是天然产物普拉二烯内酯D的半合成衍生物，且其I期研究结果已经被报道。

但是，需要用于治疗癌症(尤其是靶向所述剪接体及其中的突变的药物已被证明对其有用的癌症)的其他药物。

发明内容