[发明专利]新型美洛昔康制剂

说明书

技术领域

本公开涉及包含美洛昔康的组合物、用颗粒形式的美洛昔康生产的药物和使用通过所述药物的形式施用的治疗有效量的美洛昔康治疗动物，包括人的方法。本文还描述了通过使用干磨(dry milling)法生产美洛昔康颗粒的方法和通过进一步加工由干磨生产的物质而生产药物的方法。

背景技术

非甾体抗炎药(NSAID)广泛用于治疗急性和慢性疼痛、炎症和发热。这个类别中的一些活性剂包括阿司匹林、布洛芬、萘普生、双氯芬酸、吲哚美辛、赛来昔布和美洛昔康。2000年，在美国首次批准美洛昔康以商品名(Boehringer Ingelheim)上市销售。它可以作为口服片剂(7.5mg和15mg效力)和作为口服悬浮剂(7.5mg/5mL)获得。Mobic适用于治疗骨关节炎、类风湿关节炎和幼年型类风湿关节炎。推荐起始和维持剂量为7.5mg/天。最大推荐每日剂量为15mg/天。虽然NSAID具有明显的镇痛、抗炎和解热活性，但是它们也具有严重的剂量相关的副作用，如胃肠穿孔与出血、包括心肌梗死的心血管事件以及肾衰竭。因此，在美国上市销售的所有FDA批准的NSAID产品(包括美洛昔康)都装有指示处方医师使用最短可能持续时间的最低有效剂量的标注声明。因此，期望提供具有比当前可用于遭受急性或慢性疼痛患者的药物剂量更低的药物剂量的治疗有效的NSAID产品。

美洛昔康是NSAID的烯醇酸组的一个成员，并且化学命名为4-羟基-2-甲基-N-(5-甲基-2-噻唑基)-2H-1,2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1,1-二氧化物。它实际上不溶于水。溶解性差是制药、化妆品、农业和食品工业的组合物(特别是含有在生理学pH下在水中溶解差的生物活性物质的那些组合物)的开发中遭遇的一个显著问题。在许多情况下，溶解差的化合物具有不期望的从胃肠道至系统循环的药代动力学性质，如缓慢的溶出和缓慢或不完全的口服吸收。另外，由于存在药剂颗粒堵塞经过毛细管的血流的风险，溶解差的活性剂往往不利于静脉内施用或者甚至对于静脉内施用是不安全的。

已知颗粒状药物的溶出速率将随表面积增加而增加。增加表面积的一个方式是减少粒度。因此，为了控制用于药物组合物的药物颗粒的尺寸和尺寸范围，已经研究了制造精细粉碎或精细尺寸的药物的方法。

发明简介

本文描述的是提供有效的疼痛缓解并且具有期望的药代动力学性质的含有5mg或10mg美洛昔康的美洛昔康单位剂量形式。该单位剂量形式可以在以单个单位剂量施用于患者时提供疼痛缓解。该单位剂量形式可用于在相对低的美洛昔康系统暴露下治疗疼痛如骨关节炎疼痛。

在上文描述的5mg单位剂量形式的一些实施方式中，单个剂量在口服施用于禁食状态的健康成年人后提供7500-20000h*ng/ml的平均血浆AUC(0-∞)；单个剂量在口服施用于禁食状态的健康成年人后提供400-900ng/ml的平均血浆C_最大；单个剂量在口服施用于禁食状态的健康成年人后提供1-3小时的中值T_最大；单个剂量在口服施用于禁食状态的健康成年人后提供13610ng-h/ml的80％至125％的平均血浆AUC(0-∞)；单个剂量在口服施用于禁食状态的健康成年人后提供642ng/ml的80％至125％的平均血浆C_最大。