[发明专利]亲脂性化合物的固体口服剂型在审

专利信息
申请号: 201580032176.8 申请日: 2015-06-17
公开(公告)号: CN107073127A 公开(公告)日: 2017-08-18
发明(设计)人: 本特·霍嘉德 申请(专利权)人: 索露奥公司
主分类号: A61K47/14 分类号: A61K47/14;A61K47/44;A61K9/20;A23L33/12;A23P10/28
代理公司: 北京锺维联合知识产权代理有限公司11579 代理人: 罗银燕
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摘要:
搜索关键词: 亲脂性 化合物 固体 口服 剂型
【说明书】:

发明领域

本发明涉及包含能够通过淋巴递送和控制log P为至少5的化合物的摄取的自乳化药物递送系统以及旨在用于口服使用的组合物。

本发明提供了用于控制此类化合物摄取的装置,其改善吸收同时降低吸收变化性,从而具有以下优势:其可以在进食和禁食状态服用以及具有降低的或不存在化合物摄取的食物影响。

自乳化药物递送系统可以任选地被配制成进一步修饰释放的固体口服剂型,从而导致与该化合物的先前固体口服剂型相比通过淋巴的较好的摄取。本发明提供了含有自乳化药物递送系统的固体口服剂型的组合物。自乳化药物递送系统可以被部分地包含在片芯中以改善该片剂的压缩性。

本发明涉及药物产品以及膳食补充剂。

发明背景

尽管固体口服剂型(颗粒、片剂或胶囊等)代表最方便且灵活的施用途径,但事实上许多化合物具有非常差的且多变的口服吸收特性。这使得口服施用这些化合物不适于获得高至足以具有治疗活性的血浆水平,或者在治疗窗内足够稳定的以维持治疗效果和避免有毒的峰值水平的血浆水平。吸收问题通常被分类为由于非常低的溶解度或者低渗透性。低溶解度使得化合物未经溶解而通过胃肠道(GI道),因此不会被吸收。在化合物是可溶的,但未充分吸收以产生任何显著的血液水平的情况下,出现渗透性问题。此类渗透性问题可能是由于多种因素,最常见的是:(1)GI道中的代谢不稳定,(2)当通过GI屏障时的快代谢(典型的CYP代谢),(3)来自通过肝脏的门静脉的首过代谢,以及(4)GI道中P-糖蛋白(P-gp)外排泵的底物。

肽是这样一类分子的实例,该分子通常由于GI道中的主要由于胃和肠上部中的酶促降解引起的快代谢而显示出差的口服吸收。

紫杉醇是具有渗透性问题的化合物的另一实例。紫杉醇是用于治疗如乳腺癌和卵巢癌的肿瘤学适应症且log P为3.6的紫衫烷。目前,由于不能提供治疗相关药物浓度的非常低且多变的口服吸收,紫杉醇仅可用于静脉输注。紫杉醇是具有非常低的溶解度的分子(<0.05mg/ml)。在肠和肝脏中的CYP3A4代谢,以及P-gp介导的外排活性是口服吸收紫杉醇的重要的阻碍,也如Kruijer等人.(The Oncologist 7,516-530,2002)和Jong Soo Woo等人(Pharm.Res.20,24-30,2003))所述。

另一实例是静脉注射药物丙泊酚,由于过度的首过代谢,其仅具有3%或更低的口服生物利用度。丙泊酚(2,6-二异丙基苯酚)是当今采用的最广泛使用的一般麻醉-镇静剂,但是其用途限于仅需要医院使用的静脉内给药。然而,丙泊酚具有宽范围的药理性质,如果口服剂型能够得到充分的生物利用,则能够更好地利用该药理性质。丙泊酚是有效的抗氧化剂,且已经显示出刺激蛋白激酶C、抑制钙进入肌细胞以及增加心室肌细胞中肌丝的钙敏感性。丙泊酚也是有效的直接血管扩张剂和支气管扩张剂以及具有抗炎和抗癫痫性质。

淋巴路径是口服吸收的替代途径,通过该途径,高度亲脂性化合物可以通过小肠分泌的乳糜微粒中的摄取进入体循环,从而被运输至淋巴中。另外,该路径具有避免肝脏首过代谢的优势。

淋巴吸收是一个复杂的过程,该过程受制剂以及给药时摄入食物的影响。在文献中,描述了具有高log P值的亲脂性化合物可以被吸收至肠细胞中,以及被掺入肠细胞内部的脂蛋白中。在吸收至肠细胞之前,化合物必须溶解在GI道中,以及通过不流动水层。为实现这一点,药物可以“隐藏”在由脂质消化产物和胆汁或者由制剂中存在的表面活性剂形成的胶束中。

脂肪酸和甘油单酯同时被摄取,以及重新合成至甘油三酯,该甘油三酯形成脂蛋白的中心。然后,那些脂蛋白从肠细胞胞吐至管腔中,并且必须扩散至淋巴。可以通过增加脂蛋白的流动来增加该化合物的运输,所述脂蛋白的流动再次取决于肠中脂质的量。

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